Дія та стійкість центрального рецептора лептину при ожирінні
Анотація - Короткий зміст
Відкриття лептину в 1994 році призвело до значних успіхів у дослідженні ожиріння. Зараз ми знаємо, що лептин - це цитокіноподібний гормон, який виробляється в жировій тканині і відіграє ключову роль у регуляції енергетичного балансу та в ряді додаткових процесів через дії в центральній нервовій системі. Цей огляд симпозіуму охоплює сучасні уявлення про сигналізацію нейрональних рецепторів лептину, механізми стійкості лептину, пов’язаних із ожирінням, у центральній нервовій системі, а також надає недавнє розуміння регуляції периферичного балансу глюкози центральною дією лептину на гризунів.
Лептин, гормон, отриманий з адипоцитів, діє головним чином на центральну нервову систему, щоб активувати її споріднений рецептор. Відсутність лептину або його рецепторів у мишей Lep ob/ob або Lepr db/db відповідно призводить до патологічного ожиріння, гіперфагії, нейроендокринної дисфункції та важкої гіперглікемії та резистентності до інсуліну (Coleman, 1978; Zhang et al., 1994; Ahima та співавт., 1996; Chen та ін., 1996; Pelleymounter та ін., 1995; Friedman та Halaas, 1998).
Рецептори лептину експресуються в ряді конкретних областей мозку (Bjorbaek and Kahn, 2004; Scott et al., 2009), а зв'язування лептину призводить до регуляції цілого ряду біологічних функцій і процесів, включаючи споживання та витрату енергії, жирові відкладення в організмі, нейроендокринні системи, вегетативна функція та баланс інсуліну та глюкози (Ahima et al., 2000; Barsh et al., 2000; Friedman, 2000; Schwartz et al., 2000). Хоча специфічна функція кожного ядра мозку в дії лептину поки що в значній мірі невідома, дані свідчать про те, що різні біологічні дії лептину опосередковуються різними ядрами мозку, але існують також перекриваються або надлишкові функціональні ділянки. Дугоподібне ядро гіпоталамуса (ARC) є ключовою областю для опосередкування дії лептину на енергетичний гомеостаз. Відповідно до цього, мРНК рецепторів лептину щільно експресується в ARC мишей і щурів (Elmquist et al., 1998; Mercer et al., 1996), а ін’єкції лептину безпосередньо в ARC достатньо для різкого зменшення споживання їжі (Satoh та ін., 1997). Більше того, відновлення експресії рецепторів лептину в ARC мишей Lepr db/db з дефіцитом рецепторів лептину призводить до довгострокового зменшення маси тіла та споживання їжі (Coppari et al., 2005), а дугоподібної ядерно-специфічної генної терапії Lepr достатньо послаблюють фенотип ожиріння дефіцитних рецепторів лептину щурів Koletsky fa k/fa k (Morton et al., 2003).