Дисрегуляція кортизолу при пов’язаних із ожирінням порушеннях обміну речовин
Рене Бодран
1 кафедра ендокринології, Медичний факультет, Університет Понтифіції Католіка Де Чилі, Сантьяго 8330074, Чилі
2 Директор Програми ендокринної гіпертензії та надниркових залоз, Медичний факультет, Понтифікський університет католіки Де Чилі, Сантьяго 8330074, Чилі
Ананд Вайдя
3 Центр розладів надниркових залоз, Відділ ендокринології, діабету та гіпертонії, Медичний відділ, Бригама та жіноча лікарня, Гарвардська медична школа. Бостон, Массачусетс 02115, США
Анотація
Мета огляду
Розуміння того, як функція надниркових залоз викликана взаємодією нашого генетичного та екологічного середовища, підкреслило важливість неправильної регуляції кортизолу при кардіометаболічних порушеннях. Збільшення жирової тканини при ожирінні пов’язане з надмірною активацією осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники, збільшенням вироблення кортизолу на місцевому тканинному рівні та, ймовірно, вищою активацією мінералокортикоїдних рецепторів у певних тканинах.
Останні висновки
Через клінічну схожість метаболічних розладів, пов’язаних із ожирінням, із синдромом Кушинга, нові дослідження досліджували внутрішньоклітинну регуляцію та метаболізм кортизолу, нові вимірювання у волоссі шкіри голови як інструменту для тривалого впливу та шлях прийому кортизолу-мінералокортикоїдів. Таким чином, поточні та майбутні фармакологічні втручання при ожирінні можуть включати специфічне пригнічення стероїдогенних та регуляторних ферментів, а також антагоністів мінералокортикоїдних та глюкокортикоїдних рецепторів.
Резюме
Цей огляд висвітлює останні дослідження, що зосереджуються на ролі нерегульованої фізіології кортизолу в ожирінні як потенційно модифікується механізмі в патогенезі кардіометаболічних розладів, пов’язаних з ожирінням.
Вступ
Кортизол відіграє важливу роль у підтримці фізіологічного гомеостазу; він бере участь у багатьох метаболічних та імунних процесах, щоденному циклі сну і неспання, реакції людини на стрес та регуляції артеріального тиску. Еволюційний тиск призвів до складних регуляторних механізмів і способів дії кортизолу, які включають: надходження від головного мозку та гіпоталамо-гіпофізарного апарату, високоспецифічний циркадний секретагог (наприклад, АКТГ), складні стероїдогенні шляхи надниркових залоз, ферменти, що перетворюють тканини (наприклад, 11β- гідроксистероїдні дегідрогенази) та здатність активувати більше одного стероїдного рецептора (наприклад, мінералокортикоїдний рецептор = MR та глюкокортикоїдний рецептор = GR).
Однак стає все більш очевидним, що сучасні фактори навколишнього середовища та деякі розповсюджені незаразні хвороби (такі як ожиріння) можуть порушити ці усталені регуляторні та ефекторні шляхи кортизолу, що призводить до або посилює стан захворювань людини. Дослідження, що базуються на популяції, припускають, що дисрегульована фізіологія кортизолу асоціюється зі смертністю, демонструючи зв'язок між неадекватно високими рівнями кортизолу, навіть у межах нормальних діапазонів, та смертністю [1] [2 *]. Класична концепція циркулюючих концентрацій кортизолу, що відображає основне джерело біодоступного кортизолу, була перероблена нещодавніми даними, які свідчать про те, що місцеве тканинне середовище активації та інактивації кортизолу відіграє ще більш важливу роль у впливі клітинного впливу кортизолу та модулюванні специфічної селективності тканин до стероїдні рецептори [3, 4]. Наприклад, ожиріння є широко розповсюдженим станом, коли кортизол відіграє важливу патогенну роль, пов'язану як із збільшенням вироблення кортизолу, так і зі зміною місцевої регуляції; однак клінічна оцінка "статусу кортизолу" була складною через обмеження наявних у нас методів оцінки відносного гіперкортицизму.
У цьому документі ми розглядаємо дослідження, доступні за попередні 18 місяців, які стосуються регулювання та порушення регуляції фізіології кортизолу та його відношення до серцево-судинних захворювань, пов’язаних із ожирінням. Ми розглядаємо регуляторний шлях кортизолу з еволюційної точки зору, сучасний стан у нашому сучасному середовищі та способі життя, а також сучасні методи оцінки та потенційного лікування порушення регульованої фізіології кортизолу.
Ожиріння та порушення регуляції функції надниркових залоз з еволюційної точки зору
Еволюційний процес відображає як зміни в нашому геномному, так і екологічному середовищі. Наші зміни навколишнього середовища та культурний спосіб життя представляють нові фактори, що впливають на взаємодію генів із середовищем, що впливає на ендокринну фізіологію [5]. Наприклад, низьке споживання натрію, висока фізична активність та добова поведінка, включаючи довші години сну, ймовірно, послужили головними селективними силами в еволюції нашого сучасного генетичного складу щодо регуляторної фізіології кортизолу; однак наш сучасний «західний» спосіб життя та дієта швидко перетворюється на майже суперечливий склад [6]. Таким чином, не дивно, що взаємодія нашої нещодавно прийнятої постіндустріальної революції дієти та способу життя з нашими геномними та фізіологічними регуляціями може призвести до більшої кількості випадків кількох запобігаючих захворювань [5] [7]. Ожиріння може бути найкращим прикладом захворювання, яке є наслідком нашого сучасного способу життя; збільшення доступності та споживання висококалорійної їжі в поєднанні із зниженням фізичної активності та сну призвело до стану надмірного ожиріння, що сприяє ряду супутніх кардіометаболічних розладів, включаючи гіпертонію, серцеві захворювання, інсульт та діабет [8].
Філогенетичний аналіз показав, що стероїдогенні ферменти, необхідні для секреції адренокортикальних гормонів та стероїдних рецепторів, спільно еволюціонували на різних етапах еволюції хребетних, покращуючи селективність тканин та рецепторів та відіграючи ключову роль у диверсифікації та адаптації до нових середовищ [4] [14]. Крім того, ці філогенетичні дослідження продемонстрували, що гени, що кодують механізм секреції кортизолу, швидше за все передували генам секреції альдостерону, що гідроксистероїдні дегідрогенази еволюціонували як воротарі неадекватної активації МР, і що тісна гомологія між МР та ГР пояснюється спільним спільним предком [4] [14]. Ці дослідження проливають подальше розуміння багатьох таємниць фізіології кортизолу. Наприклад, висока спорідненість кортизолу до ГР та МР, а також нещодавно виявлені ролі МР у жировій, серцево-судинній та мозковій тканинах, крім класичної ролі в нирковій регуляції натрію та калію [15, 16] [17, 18] [19].
Дисрегуляція кортизолу при ожирінні: наднирники та жирова тканина
Ожиріння, що призводить до відкладення ектопічного жиру переважно в центральному стовбурі, а також у таких тканинах, як печінка та скелетні м’язи, є дуже поширеним і пов’язане з такими несприятливими кардіометаболічними профілями, як метаболічний синдром, діабет, дисліпідемія та гіпертонія. З огляду на зростаючу глобальну поширеність ожиріння [7] та пов’язану із цим надлишкову смертність як із загальним, так і з центральним ожирінням [20], краще розуміння дисрегульованих фізіологічних шляхів, що сприяють захворюванню при ожирінні, є вирішальним.
Незважаючи на те, що в MetS було описано підвищене вироблення кортизолу, і при порівнянні класичного ожиріння із здоровими метаболіками із ожирінням [31] [22], складно розшифрувати індивідуальний внесок місцевої надмірної експресії 11β – HSD1 проти надмірної активації осі HPA, що призводить до надлишок секреції кортизолу надниркових залоз [25 *] [32]. Патогенна роль кортизолу у центральному ожирінні та пов’язаних з ним розладах була продемонстрована на трансгенних моделях мишей та в кількох дослідженнях на людях, що в основному свідчить про збільшення активності 11β – HSD1 [24] [25 *]. Десять років тому Масудзакі та співавт. Розробили модель гризунів із селективною надмірною експресією 11β – HSD1 в жировій тканині, що призводить до ожиріння вісцеральної системи, діабету та дисліпідемії [33]. Протилежні ефекти були помічені у нокаутованих мишей з жирової тканини 11β-HSD1 - коли вони отримували гіперкалорійну дієту - у цих нокаутів тварини зменшували вісцеральну жирову масу і не розвивали діабет [34].