Дизайнерські антитіла борються з раком, прив’язуючи імунні клітини до пухлинних клітин Science AAAS
Джоселін Кайзер Мей. 28, 2020, 14:00
Емі Боланд пережила багато злетів і падінь, оскільки 12 років тому вона помітила грудочки під пахвами і дізналася, що у неї рак лімфатичної системи. Приблизно 6 років звичайна хіміотерапія допомагала зменшити пухлини лімфоми, але вони знову почали рости. Послідовність інших методів лікування раку, включаючи трансплантацію кісткового мозку та клас препаратів, що називаються інгібіторами контрольних точок, або не вдалася, або лише тимчасово полегшила. Одними складними зусиллями лікарі збирали її Т-клітини, розробляли ці імунні клітини для знищення її лімфоми та вводили їх назад у своє тіло. Рак зник, але через 2 роки повернувся назад. "Нічого насправді не працювало", - каже онколог Стівен Шустер з Університету Пенсільванії (UPenn).
Тож у жовтні 2018 року Боланд приєдналася до клінічного випробування, тестуючи ще один спосіб використати свою імунну систему для знищення пухлинних клітин. Ідея випробування, яке Шустер проводить спільно, полягала в тому, щоб використовувати молекулярну мотузку, відому як біспецифічне антитіло, щоб прив’язати свої природні Т-клітини до клітин пухлини, щоб імунні воїни атакували. Подібно до інженерних Т-клітин, які вона отримувала раніше, експериментальні вливання іноді змушували її хворіти, щоб провести пару ночей у лікарні. Але антитіло швидко послало її до ремісії. Сьогодні, більше ніж через 1 рік після відмови від препарату Рош, мосунетузумаб, Боланд, якому зараз 60 років, здається вільним від раку і веде нормальне життя. «Я почуваюся по-справжньому добре. Я дуже вдячна ", - каже вона.
У поточному дослідженні Боланд брав участь у заголовках новин у грудні 2019 року. На засіданні Американського товариства гематологів Шустер повідомив, що антитіло скоротило швидкозростаючі пухлини неходжкинської лімфоми у 46 із 124 пацієнтів, у яких інші методи лікування не дали результату. Для деяких з цих людей, таких як Боланд, невдачі включали зміну імунних клітин, щоб атакувати рак. Ці сконструйовані клітини, відомі як Т-клітини химерних антигенних рецепторів (CAR), досягли чудових результатів при деяких видах раку. Однак на тій самій зустрічі дані невеликого клінічного випробування припустили, що біспецифічне антитіло може однаково добре діяти на мієлому, інший рак крові. Біспецифічні антитіла до раку є "надвисокими", - каже Дженіс Рейхерт, виконавчий директор Товариства антитіл, яка відстежувала їх розвиток.
Це кульмінація повільного кипіння. Вчені працювали над біспецифічними препаратами від раку протягом десятиліть, і перший клінічний успіх досяг 12 років тому. Цей результат запустив поле на деякий час, але інші види терапії, включаючи Т-клітини CAR, просунулись вперед, частково тому, що антитіла, які борються з раком, виявились складними для проектування та виробництва. Але зараз компанії зробили ці білкові препарати безпечнішими та потужнішими. Варіанти випробовуються в десятках клінічних випробувань, сподіваючись, що вони можуть конкурувати або перевершувати сконструйовані клітини.
"Якщо біспецифічні антитіла можуть робити те, що можуть робити Т-клітини CAR, це буде великим прогресом" і "потенційно фундаментальною зміною", - сказав гематолог медицини Джонса Хопкінса Роберт Бродський під час попереднього огляду преси для зустрічі, на якій Шустер виступив. Головною перевагою біспецифічних антитіл є те, що їх можна масово продукувати заздалегідь. ТА-клітини CAR, навпаки, повинні бути підготовлені для кожного онкологічного пацієнта. Цей процес є дорогим і для деяких дуже хворих пацієнтів займає занадто багато часу.
Ці нові гравці в імунотерапії ще не є панацеєю. Для деяких видів раку крові біспецифічні антитіла не дають пацієнтам тривалих ремісій, які часто спостерігаються при Т-клітинах CAR. Як це сталося з Т-клітинами CAR, кілька пацієнтів померли під час випробувань біспецифічних антитіл, можливо, від надмірної імунної відповіді, спричиненої наркотиками. А біспецифічні антитіла можуть виявитись менш ефективними проти солідних пухлин, таких як товста кишка та легені, ніж проти раку крові та лімфи - недолік, спільний з Т-клітинами CAR. “Є багато відкритих питань. Але це поле також швидко рухається, і над цим працює багато справді розумних людей », - говорить Пол Картер, дослідник антитіл у Genentech, дочірній компанії Roche.
Антитіла мають давню історію лікування раку. Y-подібні білки, як правило, є винищувачами патогенних мікроорганізмів, закріплюючи антиген - білок або трохи його - на вірусах, бактеріях та інших мікробах. Зв’язування, яке відбувається на кінчиках Y, може безпосередньо вимкнути та очистити патоген або може подати сигнал імунній системі атакувати його. Дослідники раку вперше навчилися використовувати цю природну систему, зробивши багато копій специфічного антитіла, яке закріплюється на антигені, унікальному для певного раку. Це означає рак для знищення іншими компонентами імунної системи, крім Т-клітин. Одними з найефективніших та найбільш продаваних препаратів проти раку є такі моноклональні антитіла, включаючи препарат для лікування раку молочної залози трастузумаб, більш відомий як Герцептин.
Новіші протиракові стратегії залучають Т-клітини. Клітини пухлини можуть здаватися досить чужорідними, щоб організм іноді «тренував» ці клітини атакувати їх. Але Т-клітини CAR, змінені для того, щоб нести рецептор, націлений на антиген ракових клітин, можуть забезпечити більш потужну відповідь. Інгібітори контрольної точки, ліки, що вивільняють молекулярні гальма, які можуть стримувати Т-клітини, також можуть посилити атаку Т-клітин.
Влиті CAR T-клітини
Терапія біспецифічними антитілами
CAR T-клітинна терапія
Орієнтована пухлинна клітина
Кров пацієнта
Виробництво клітин CAR T
Комбінований удар Біспецифічне антитіло має два плечі: одне, яке може зв’язуватися з поверхневим білком, CD3, на Т-клітині, і друге, яке зв’язується з онкомаркером або антигеном. Біспецифічний препарат з’єднує два типи клітин, щоб викликати атаку Т-клітин, при якій він руйнує клітину пухлини, виділяючи токсичну речовину. ферменти, звані гранзимами та перфоринами.
Ферменти, що руйнують клітини (гранзими та перфорини)
Т-клітинна мембрана
Мембрана ракових клітин
Дизайнерська галерея Руки типових антитіл мають однакові кінчики (світло-блакитні), які можуть зв'язуватися з пухлиною. Біспецифічні антитіла, які включають Т-клітини, також мають ділянку зв'язування (темно-синій) для імунних клітин. Варіанти включають біспецифічний зв’язок з Т-клітинами (BiTE), в якому відсутній стебло; антитіло "2 + 1", яке має два ділянки, що зв'язують один і той же антиген пухлини; і триспецифічний, який пов'язує два різні поверхневі білки на Т-клітині.
Дуельні процедури Біспецифічні антитіла - це готові препарати, що вводяться внутрішньовенно. Це простіший спосіб лікування, ніж Т-клітини химерних антигенних рецепторів (CAR), зроблені шляхом збору Т-клітин з крові пацієнта, інженерії для отримання рецепторів для пухлинного антигену, вирощування клітин та введення їх назад у пацієнта.
Біспецифічні антитіла пропонують третій спосіб використання Т-клітин. У середині 80-х років дослідники раку почали розробляти антитіла, які мали два кінчики - один відповідав антигену ракових клітин, а інший - білку на поверхні Т-клітин, який називався CD3. Ідея полягала в тому, щоб безпосередньо пов’язати Т-клітини з пухлинними клітинами, тим самим пропустивши необхідність Т-клітин навчитися атакувати рак. "Це імітує те, що відбувається природно, але перевага полягає в тому, що ви можете задіяти всі Т-клітини", а не лише тих, хто навчений атакувати пухлину, говорить Дірк Нагорсен, віце-президент і дослідник раку в Amgen. У 1985 р. Поле було гальванізовано двома повідомленнями Nature, що таке “біспецифічне” антитіло може знищити ракові клітини в посуді; дослідження незабаром показали, що ці антитіла можуть зменшувати пухлини у мишей.