Екран високої пропускної здатності для потенційних клієнтів наступного покоління, орієнтованих на передачу паразитів малярії Природа
Предмети
Анотація
Поширення стійкості паразитів до артемізиніну загрожує сучасним передовим антималярійним методам лікування, підкреслюючи потребу в нових препаратах з альтернативними способами дії. Оскільки лише 0,2–1% безстатевих паразитів диференціюються на статеві, компетентні до передачі форми, орієнтація на це природне вузьке місце забезпечує відчутний шлях для переривання передачі захворювання та пом’якшення відбору стійкості. Тут ми представляємо високопродуктивний екран гаметогенезу проти
70 000 бібліотеки різноманітності сполук, що визначає сімнадцять молекул, подібних до наркотиків, які націлені на передачу. Хіт-молекули мають різноманітні профілі активності, включаючи специфічну для чоловіка подвійну дію чоловіки-жінки та подвійну безстатеву сексуальність, причому одна перспективна -Встановлено, що ((4-гідроксихроман-4-іл) метил) -сульфонамідний каркас має субмікромолярну активність in vitro та in vivo. Розвиток потенційних клієнтів із способами дії, орієнтованими на статеві стадії розвитку паразитів малярії, забезпечує раніше невивчену базу, з якої можна розробляти майбутні терапевтичні засоби, здатні запобігти передачі паразитів через популяцію.
Вступ
Успіх у зменшенні тягаря захворювань на малярію з початку тисячоліть бачив зміну парадигми від контролю до регіональної ліквідації та остаточного глобального викорінення 1,2. Злагоджене впровадження встановлених заходів призвело до значного зменшення смертності та захворюваності та допомогло досягти ліквідації малярії в 10 країнах 3. Однак, щоб забезпечити підтримку та прискорення цих здобутків, а також у світлі тривожної появи мультирезистентної малярії в Південно-Східній Азії 4, необхідні нові та інноваційні терапевтичні засоби, щоб запобігти потенційному звороту чисельності в найближчі роки.
2–5 ооцист (порівняно з 10 11 нестатевими паразитами в зараженому господарі) 10 .
Концепція конкретного націлювання на статеві стадії як стратегія зменшення рівня захворюваності на малярію останнім часом викликає підвищений інтерес 11. Це випливає з нового (пере) розуміння того, що націлювання на паразита малярії на гостре вузьке місце передачі популяції має потенційні переваги перед терапіями без статі, як засіб для розриву циклу зараження, але критично також як бар'єр для поширення алелей стійкості до наркотиків 11,12. Концептуально еволюція стійкості до ліків, спеціально націлених на стадії передачі, займе набагато більше часу, ніж для звичайних антималярійних препаратів, оскільки селективний тиск застосовується лише до відносно невеликої (невідтворюваної) популяції гаметоцитів порівняно з препаратами, націленими на
Тут ми здійснили HTS великої неупередженої бібліотеки хімічного різноманіття, де основним фільтром для ідентифікації потрапляння є саме здатність націлювати саму передачу, використовуючи Pf DGFA. Профілювання вибраних хітів виявило різноманітний спектр видів діяльності, як залежних, так і незалежних від нестатевої активності, а деякі з них демонструють специфічну для сексу статеву активність гаметоцитів. Ми показуємо, що зразкові молекули кожного класу активності інгібують передачу за різними механізмами, і це безпосередньо перетворюється на блокаду передачі комарів. Зокрема, ми ідентифікуємо роман -Ліс ((4-гідроксихроман-4-іл) метил) сульфонаміду (N-4HCS), який швидко пригнічує процес утворення чоловічих статевих клітин in vitro і блокує передачу in vivo на мишачій моделі малярії. Платформа N-4HCS демонструє відмінні хімічні властивості, сприятливі фізико-хімічні властивості та обіцяє подальший розвиток як специфічний для передачі препарат, який може бути використаний у нових комбінованих антималярійних терапіях.