Fgr-кіназа необхідна для прозапальної активації макрофагів під час ожиріння, спричиненого дієтою

Предмети

Анотація

Прозапальні макрофаги є ключовими у розвитку ожиріння. Крім того, реактивні форми кисню (АФК), які активують Fgr тирозинкіназу, також сприяють ожирінню. Тут ми показуємо, що абляція Fgr погіршує прозапальну поляризацію макрофагів, одночасно запобігаючи ожирінню мишей, спричиненому дієтою з високим вмістом жиру (HFD). Системна абляція Fgr збільшує ліполіз та окислення жирних кислот у печінці, уникаючи тим самим стеатозу. Нокаут Fgr у клітинах, отриманих з кісткового мозку (BM), достатній для захисту від інсулінорезистентності та стеатозу печінки після годування HFD, тоді як передача клітин, що експресують Fgr, що експресують Fgr, повертає захист від живлення HFD у господарів із дефіцитом Fgr. Поглинання пероксидів мітохондрій є достатнім для запобігання активації Fgr у клітинах, що походять від BM, та ожиріння, спричиненого HFD. Більше того, експресія Fgr вища у прозапальних макрофагах і корелює з ознаками ожиріння як у мишей, так і у людей. Таким чином, наші результати виявляють мітохондріальну ROS-Fgr-кіназу як ключову регуляторну вісь при активації макрофагів прозапальної жирової тканини, ожирінні, викликаному дієтою, резистентності до інсуліну та стеатозі печінки.

Параметри доступу

Підпишіться на журнал

Отримайте повний доступ до журналу протягом 1 року

всього 7,71 € за випуск

Усі ціни вказані у нетто.
ПДВ буде додано пізніше під час оплати.

Оренда або купівля статті

Отримайте обмежений за часом або повний доступ до статей на ReadCube.

Усі ціни вказані у нетто-цінах.

активації

Наявність даних

Дані, що підтверджують результати цього дослідження, можна отримати у відповідного автора за запитом. Кодами приєднання до загальнодоступних сховищ є GSE64770 для жирової тканини HMDP HF/HS, GSE38705 для макрофагів HMDP та GSE70353 для дослідження людини METSIM. Дані HMDP та METSIM також доступні за адресою https://systems.genetics.ucla.edu/. Вихідні дані надаються у цій роботі.

Список літератури

Xu, H. та співавт. Хронічне запалення жиру відіграє вирішальну роль у розвитку інсулінорезистентності, пов’язаної з ожирінням. J. Clin. Інвестуйте. 112, 1821–1830 (2003).

Вайсберг, С. П. та ін. Ожиріння пов’язане з накопиченням макрофагів у жировій тканині. J. Clin. Інвестуйте. 112, 1796–1808 (2003).

Осборн, О. та Олефський, Дж. М. Клітинна та сигнальна мережі, що пов'язують імунну систему та метаболізм при захворюваннях. Нат. Мед. 18, 363–374 (2012).

Virtue, S. & Vidal-Puig, A. Важливо не те, наскільки ти товстий, а те, що ти з ним робиш. PLoS Biol. 6, e237 (2008).

Курат, К. А. та ін. Від моноцитів крові до макрофагів, що мешкають у жировій тканині: індукція діапедезу зрілими адипоцитами людини. Діабет 53, 1285–1292 (2004).

McArdle, M. A., Finucane, O. M., Connaughton, R. M., McMorrow, A. M. & Roche, H. M. Механізми індукованого ожирінням запалення та резистентності до інсуліну: розуміння нової ролі харчових стратегій. Спереду. Ендокринол. 4, 52 (2013).

Garaude, J. та співавт. Адаптації мітохондріального дихального ланцюга в макрофагах сприяють антибактеріальному захисту господаря. Нат. Імунол. 17, 1037–1045 (2016).

Гуарас, А. та ін. Співвідношення CoQH2/CoQ служить датчиком ефективності дихального ланцюга. Клітинний представник. 15, 197–209 (2016).

Acin-Peréz, R. et al. Ініційоване АФК фосфорилювання комплексу II за допомогою Fgr-кінази регулює клітинну адаптацію до використання палива. Cell Metab. 19, 1020–1033 (2014).

Енрікес, Дж. А. Супрамолекулярна організація дихальних комплексів. Анну. Преподобний Фізіол. 78, 1–29 (2016).

Міллс, Е. Л. та співавт. Сукцинатдегідрогеназа підтримує метаболічне переназначення мітохондрій для керування запальними макрофагами. Клітинка 167, 457–470 (2016).

Acin-Perez, R. et al. Новий підхід до вимірювання дихання мітохондрій у раніше заморожених біологічних зразках. EMBO J. 39, e104073 (2020).

Ванг, Ф. та ін. Інтерферон-гама викликає оборотне метаболічне перепрограмування макрофагів М1 для підтримки життєздатності клітин та прозапальної активності. EBioMedicine 30, 303–316 (2018).

Лаутербах, М. А. та ін. Сигналізація, подібна до дзвінків, змінює метаболізм макрофагів і сприяє ацетилюванню гістону через АТФ-цитрат-ліазу. Імунітет 51, 997–1011 (2019).

Ghazarian, M., Luck, H., Revelo, X. S., Winer, S. & Winer, D. A. Імунопатологія жирової тканини під час метаболічного синдрому. Тюрк. Патолоджі. Дерг. 31, 172–180 (2015).

Ауаді, М. та ін. Зберігання ліпідів макрофагами жирової тканини регулює системну толерантність до глюкози. Am. J. Physiol. Ендокринол. Метаб. 307, E374 – E383 (2014).

Prieur, X. та ін. Диференціальне розподіл ліпідів між адипоцитами та тканинними макрофагами модулює ліпотоксичність макрофагів та поляризацію M2/M1 у мишей із ожирінням. Діабет 60, 797–809 (2011).

Костелі, А. та ін. Втрата ваги та ліполіз сприяють динамічній імунній реакції жирової тканини миші. J. Clin. Інвестуйте. 120, 3466–3479 (2010).

Jaitin, D. A. та ін. Асоційовані з ліпідами макрофаги контролюють метаболічний гомеостаз залежно від Trem2. Клітинка 178, 686–698 (2019).

Бехор, С. та співавт. Кондиціоновані жирові тканини середовища підтримують біогенез ліпідно-крапельних макрофагів, впливаючи на аутофагічний потік. Біохім. Біофіза. Acta Mol. Клітинна біол. Ліпіди 1862 рік, 1001–1012 (2017).

Хуанг, Ю. та ін. Агоністи рецепторів, подібних до давальницьких, сприяють тривалому зберіганню тригліцеридів у макрофагах. Дж. Біол. Хім. 289, 3001–3012 (2013).

Хуан, С. C.-C. та ін. Клітинно-внутрішній лізосомальний ліполіз має важливе значення для альтернативної активації макрофагів. Нат. Імунол. 15, 846–855 (2014).

Кастольді, А. та ін. Синтез триацилгліцерину підсилює запальну функцію макрофагів. Нат. Комун. 11, 4107 (2020).