Функціональні ролі резистину та терапевтичні міркування при серцево-судинних захворюваннях
Анотація
ПОСИЛАННІ СТАТТІ
Ця стаття є частиною тематичного розділу про реактивність жиру та судин. Щоб переглянути інші статті цього розділу, відвідайте http://dx.doi.org/10.1111/bph.2012.165.issue-3
Вступ
Співвідношення резистину з чутливістю до інсуліну, діабетом та метаболічним синдромом
Коли резистин вперше був описаний в 2001 р. (Steppan et al., 2001b), було повідомлено про декілька основних відкриттів: рівень резистину в плазмі крові збільшувався в індукованих дієтою та генетичних формах моделі ожиріння миші; введення антирезистинового антитіла підвищеної чутливості до інсуліну у ожирілих та резистентних до інсуліну тварин; лікування здорових мишей рекомбінантним резистином, порушеним толерантністю до глюкози та дією інсуліну; і введення резистину погіршувало індуковане інсуліном поглинання глюкози в адипоцитах. З цих спостережень було зроблено висновок, що резистин відіграє важливу роль у резистентності до інсуліну та ожирінні на моделі діабетичної миші.
Проте застосовність цих висновків до досліджень на людях було важко визначити. У мишей резистин виділяється переважно з білої жирової тканини. На відміну від цього, резистин у людини в основному виділяється з моноцитів циркулюючої крові, а низький рівень надходить з білої жирової тканини (Savage et al., 2001). Крім того, людський резистин є лише 59% гомологічним мишачому резистину на рівні aa (Ghosh et al., 2003), що знову підкреслює обмеження використання моделі миші для вивчення метаболізму людини. Зрештою, суперечки тривають щодо патогенної ролі резистину у розвитку інсулінорезистентності та ожиріння у людей.
Кілька досліджень підтверджують позитивну кореляцію між ожирінням, резистентністю до інсуліну та підвищеним рівнем сироваткового резистину у людей. З одного боку, було описано, що резистин експресується в гепатоцитах людини та індукує резистентність до інсуліну (Sheng et al., 2008). Також виявлено, що рівні мРНК резистину легко виявити в PBMC людини і вищі у пацієнтів жіночої статі з DM2 порівняно зі здоровими жінками, що свідчить про роль резистину в патогенезі DM2 людини (Tsiotra et al., 2008). Подібним чином, при дослідженні взаємозв'язку між рівнем сироваткового резистину, ожирінням та резистентністю до інсуліну серед 125 іорданських пацієнтів із DM2 було встановлено, що рівні сироваткового резистину були вищими у пацієнтів із ожирінням із DM2 (індекс маси тіла ≥ 30 кг · м −2) порівняно з контролем ожиріння без діабету; ця кореляція не була статистично значущою між діабетиками та контролерами, які мали нормальну або надмірну вагу (Gharibeh et al., 2010). Ці дані свідчать про те, що резистин відіграє певну роль у патогенезі ожиріння та резистентності до інсуліну у людей, які, як видається, сприяють розвитку DM2.
Встановлено також, що концентрація резистину в середньому вища у пацієнтів з гестаційним діабетом (GDM) (21,9 нг · мл -1), ніж у вагітних з нормальною толерантністю до глюкози (19,03 нг · мл −1) та невагітних жінок (14,8 нг · мл −1, P 14 днів для загоєння - рівні резистину в плазмі та IL-6 були підвищені в порівнянні з пацієнтами з DM2 та відсутністю виразки стопи, знову зв’язуючи резистин, DM2 та запалення (Tuttolomondo et al., 2010).
Існують розбіжності в даних щодо зв'язку між резистином та ожирінням та/або діабетом. У деяких моделях гризунів було продемонстровано, що експресія мРНК резистину в жировій тканині ожирених тварин не корелює з рівнем резистину в сироватці крові, який, у свою чергу, не корелює з сироватковим інсуліном або глюкозою (Lee et al., 2005); в інших дослідженнях виявлено, що резистин фактично регулюється в жировій тканині ожирілих тварин (Le Lay et al., 2001; Milan et al., 2002). У дослідженнях на людях циркулюючий рівень експресії резистину та гена резистину як підвищений, так і незмінний при ожирінні та/або резистентності до інсуліну (Lee et al., 2003; Filippidis et al., 2005; Hasegawa et al., 2005; Ікбал та ін., 2005). Тим часом в іншому дослідженні (Laudes et al., 2010) було встановлено, що експресія резистину значно підвищується у пацієнтів із ожирінням порівняно з контролем, але не має кореляції з DM2. Очевидно, участь резистину (або його відсутність) у патогенезі інсулінорезистентності, пов’язаної з ожирінням, і DM2 вимагає подальшого дослідження; ймовірно, що резистин є біомаркером для та/або сприяє резистентності до інсуліну в певних групах населення.
Асоціація резистину з серцево-судинними захворюваннями
Резистин і макрофаги
Ключовим етапом у формуванні хронічної запальної атеросклеротичної хвороби є міграція циркулюючих моноцитів у субендотеліальний простір, де вони диференціюються в макрофаги. Потім макрофаги поглинають багаті холестерином атерогенні ліпопротеїни Apo-B (ЛПНЩ, ЛПНЩ і ЛПНЩ), утворюючи пінні клітини (Glass і Witztum, 2001). У людини резистин в основному експресується в моноцитах/макрофагах (Savage et al., 2001). Рецептори поглинання макрофагів (SR), такі як клас A SR (SR-AI, SR-AII, SR-AIII) і клас B SR (SR-BI, SR-BII, CD36), відповідають за інтерналізацію окисленого ЛПНЩ ( oxLDL) (Kunjathoor et al., 2002). Клітини піни, отримані з макрофагів, відіграють вирішальну роль у ініціюванні та прогресуванні атеросклерозу (Glass and Witztum, 2001; Li and Glass, 2002). Ці клітини інфільтрують артерії і ініціюють або сприяють атерогенезу, секретуючи різні прозапальні цитокіни (Ross, 1999).
Резистин і цитокіни
Цитокіни - це малі молекули, що сигналізують про клітини, опосередковують запалення. Цитокіни пов'язують відповідні рецептори клітинної поверхні і запускають внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, які, в свою чергу, змінюють клітинні функції. Це може призвести до вищої та/або зниженої регуляції кількох генів та факторів їх транскрипції, що призведе до продукування інших цитокінів, збільшення кількості рецепторів клітинної поверхні для інших молекул або придушення їх власного ефекту шляхом гальмування зворотного зв'язку. Було продемонстровано, що резистин сприяє активації ендотеліальних клітин за рахунок вивільнення ЕТ-1 та регуляції посилення молекули адгезії судинних клітин та молекули міжклітинної адгезії-1; тим часом резистин веде до зниження експресії асоційованого з рецептором фактора некрозу пухлини (TNF) фактора-3 (TRAF-3), інгібітора сигналізації ліганду члена надсемейства рецептора TNF (CD40) (Verma et al., 2003 ). Крім того, було показано, що резистин індукує пентраксин 3, медіатор запалення, який бере участь в атеросклерозі, в ендотеліальних клітинах людини (Kawanami et al., 2004).
Сам резистин є адипокіном, і було встановлено, що він індукує експресію цитокінів та хемокінів у суглобових хондроцитах людини (Zhang et al., 2010). Показано, що резистин індукує експресію мРНК 20 перевірених цитокінів та хемокінів у нормальних хондроцитах людини, а також хондроцитах із збереженої зони остеоартритного хряща; до них належали TNF-α, IL-1α, IL-1β, CCL2, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL5, CCL8, CXCL1, CXCL2 та CXCL3. З метою вивчення потенційних механізмів, завдяки яким резистин індукує регуляцію запальних хемокінів та цитокінів у хондроцитах, був проведений обчислювальний аналіз на диференційовано експресованих генах; було встановлено, що гени, які найбільш високо регулюються, мають мотив зв'язування активованих B-клітин (NFκB) ядерного фактора, що зв'язує мотив активованих В-клітин, що було підтверджено за допомогою репортерної конструкції NFκB-люциферази в хондроцитах людини. Тим часом було виявлено, що фактор транскрипції C/EBPβ також має високий бал зв'язування, а котрансфекція вектора експресії C/EBPβ посилює промоторну активність CCL3 та CCL4. У сукупності ці дані свідчать про те, що NFκB та C/EBPβ можуть відігравати ключову роль у високому рівні експресії цитокінів та хемокінів у хондроцитах людини після лікування резистином.