Генетичні аспекти ожиріння
Анотація
У статті розглядаються останні проблеми в розумінні генетичної основи та гена/гена, а також взаємодії ген/середовище у розвитку ожиріння та його ускладнень.
Вступ
В останні роки ожиріння стало головною проблемою охорони здоров’я завдяки своїй поширеності, яка в деяких країнах становить понад 25%, з тривожним зростанням серед дітей. Молекулярні механізми, що відповідають за накопичення та підтримання жирової маси, ще не з’ясовані. Ожиріння виникає внаслідок взаємодії факторів зовнішнього середовища (дієта з високою калорійністю та зниження фізичної активності) та спадкових факторів. Це показали численні епідеміологічні дослідження, проведені у великих та різних популяцій, які етнічно різняться (близнюки, виховані разом або окремо, усиновлені діти, нуклеарні сім'ї тощо) [1-5].
Ожиріння має дуже неоднорідну фенотипову експресію, і молекулярні механізми, що беруть участь у його розвитку, різноманітні. Згідно з кількома дослідженнями, від 30 до 80% варіацій ваги можуть бути віднесені до генетичних факторів [1-5]. Сьогодні участь генетичних факторів у розвитку ожиріння можна резюмувати наступним чином:
поодинокі мутації сприяють розвитку ожиріння (моногенного ожиріння). Ці форми ожиріння рідкісні, але дуже важкі і, як правило, починаються в дитинстві [6];
кілька генетичних варіантів взаємодіють із середовищем «групи ризику», що призводить до розвитку загального ожиріння (полігенного ожиріння).
Моногенні форми ожиріння
Ожиріння рідко спричиняється одним генним дефектом у загальній популяції [11]. У таблиці 1 наведені варіанти генів, виявлені до цього часу у сім'ях із ожирінням, або варіанти, які були виявлені лише у людей із ожирінням [10].
Таблиця 1
Гени, що викликають моногенні форми ожиріння у людини.
| Лептин (LEP) | [12, 13; 14] |
| Рецептор лептину (LEPR) | [15] |
| Проопіомеланокортин (POMC) | [16; 17] |
| Прогормон-конвертаза-1 (PC1) = ектонуклеотид пірофосфатаза/фосфодіестераза 1 (ENPP1) | [18, 19] |
| Рецептор 1 гормону, що концентрує меланін (MCHR1) = G-білковий рецептор 24 (GPR24) | [20] |
| Рецептор меланокортину-3 (MC3R) | [21] |
| Рецептор мелакортину-4 (MC4R) | [10, 22, 23] |
| Рецептор-1, що вивільняє кортикотропін (CRHR1) | [24] |
| Рецептор кортикотропін-рилізинг-гормону -2 (CRHR2) | [24] |
| фактор транскрипції bHLH-PAS (SIM1) | [25, 26] |
Клонування гена ob у миші та його гомолог людини, Leptin [27] подав перший приклад причинно-наслідкового зв’язку між мутацією та ожирінням. Наразі виявлено дві різні мутації, що порушують структуру гена лептину, у 6 дітей із патологічним ожирінням [12,13,14]. Лікування цих дітей рекомбінантним лептиновим білком, різко нормалізованою вагою, статевим дозріванням, а також зменшенням більшості симптомів метаболічного синдрому [28]. Однак це не стосується загального ожиріння, оскільки люди з ожирінням демонструють підвищений рівень лептину в крові та стійкість до лептину [29,30]. Що стосується рідкісних форм ожиріння, були виявлені мутації рецептора меланокортину (MC4R), і, за оцінками, їх поширеність серед дітей, що страждають ожирінням, сягає 2-4% [10,34,35,]. Ступінь ожиріння у осіб, які мають мутацію MC4R, різниться, і ці особи, як правило, також вищі. Недавній мета-аналіз припускає, що загальний алель варіанту Val103Ile у кодуючій області MC4R асоціюється з ожирінням, тоді як рідкісний алель (Ile103) (з частотою 4%) частіше зустрічається у худих осіб [36] . Встановлено, що алель Ile103 також пов'язаний з нижчим ІМТ [37].
Ожиріння, пов’язане з масштабними хромосомними мутаціями
На додаток до генетичних дефектів, які в основному впливають на масу тіла, численні синдроми, що характеризуються ожирінням як одним із симптомів, були відображені у певних хромосомних локусах, і для деяких з цих випадків був виявлений основний ген [10]. Прадер-Віллі - найпоширеніший синдром, що вражає кожні 16 000-25 000 новонароджених на рік [31,32]. Синдром Прадера-Віллі - це імпринтингове розлад, яке зазвичай спричинене делецією спадкової по батькові хромосоми 15q області.
Походження ожиріння є більш складним при синдромі Барде-Бідля (BBS), який характеризується шістьма основними ознаками, такими як: стрижнево-конусова дистрофія (найпоширеніший фенотип), полідактилія, порушення навчання, гіпогонадизм у чоловіків, порушення функції нирок та ожиріння. У хворих на BBS ожиріння виникає із раннім початком, зазвичай виникаючим протягом перших кількох років життя. Генетична основа BBS, як правило, є аутосомно-рецесивною, однак у деяких сім'ях припускають наявність триаллельного успадкування [77].
Генетичне тло поширених форм ожиріння
Перші докази того, що генетика важлива для загального несиндромного ожиріння, були отримані в результаті дослідження, опублікованого майже 30 років тому. У 1977 р. Національне інститут серця, легенів і крові (NHLBI) Twin Study вперше вказало на можливість того, що спостережувана сімейна агрегація ожиріння була обумовлена генетичними факторами, а не середовищем [78].
Згодом, у 1986 р., Штункард використав 1,974 монозиготних та 2,097 дизиготичних пар-близнюків, і оцінив значення спадковості для ваги 0,78, яке зросло до 0,81 після 25-річного спостереження [2]. Ці значення були подібні до значення спадковості 0,80 для висоти, яке було оцінено в тому ж дослідженні.
Дослідження усиновлення дітей показало водночас подібні результати на підтримку генетичного впливу на масу тіла, при цьому усиновлені діти мали розміри тіла, більш схожі на розміри їхніх біологічних батьків, ніж їх усиновлені батьки у всьому діапазоні розмірів тіла [3]. Ці дослідження були ефективно об'єднані в основній роботі в 1990 р., В якій досліджували однояйцевих і братніх близнюків, які вирощувались разом та окремо [4]. Подібно до попередніх досліджень, повідомлялося про коефіцієнти кореляції внутрішньої пари для фенотипів ожиріння 0,70 для чоловіків та 0,66 для жінок. Здається, спільне середовище не має вимірюваного ефекту, а особисте оточення, що не є спільним, сприяє приблизно 30% відхилення (2,4).