Гіперплазія адипоцитів та RMI1 при лікуванні ожиріння - Suwa - 2011 - The FEBS Journal - Wiley

Drug Discovery Research, Astellas Pharma Inc., Ібаракі, Японія

Анотація

Ескалація поширеності ожиріння є однією з найбільш актуальних проблем охорони здоров'я сучасної епохи, проте існуючі ліки для боротьби з цією глобальною пандемією невтішно обмежені з точки зору безпеки та ефективності. Неадекватність існуючих на даний момент методів лікування ожиріння зробила вирішальним важливим питання щодо розробки нових препаратів. Однак за останні кілька десятиліть було досягнуто значного прогресу в розумінні гіперплазії адипоцитів, пов'язаної з патогенезом ожиріння, і, отже, були визначені нові потенційні цілі для медичного лікування ожиріння. Ми в першу чергу розглядаємо нещодавній прогрес у регуляції гіперплазії адипоцитів як новий нетрадиційний підхід. У цьому міні-огляді ми зосереджуємось на опосередкованій recQ нестабільності геному 1 (RMI1), нещодавно визначеній новій молекулярній мішені для лікування ожиріння. Встановлено, що миші з дефіцитом RMI1 стійкі до ожиріння, пов’язаного з дієтою та генетикою. Експресія цього білка регулюється факторами транскрипції E2F, і нещодавні дослідження показали, що RMI1 відіграє важливу роль у контролі енергетичного гомеостазу під час розвитку ожиріння, спосіб дії заснований на регуляції гіперплазії адипоцитів.

Скорочення

Вступ

Ожиріння є складним розладом та основним фактором ризику метаболічних захворювань, таких як цукровий діабет 2 типу, гіпертонія та серцево-судинні захворювання. Ожиріння розвивається в результаті дисбалансу між споживанням та витратою енергії. Якщо сказати просто, хронічне зменшення енергетичних витрат у порівнянні з прийомом спричиняє збільшення накопичення надлишку енергії у вигляді внутрішньоклітинних крапель триацилгліцерину в жирових клітинах, що призводить до збільшення маси жиру і в кінцевому підсумку до ожиріння.

Вважається, що гіперплазія адипоцитів (збільшення кількості клітин) та гіпертрофія (збільшення розміру клітини) безпосередньо відповідають за спостережуване збільшення маси жирової тканини [[1, 2]]. Зокрема, гіпертрофія адипоцитів вважається основною причиною ожиріння дорослих, а гіперплазія адипоцитів у дорослих з ожирінням іноді виникає вторинно в порівнянні з гіпертрофією адипоцитів, можливо, через збільшення кількості адипоцитів, здатних секретувати паракринні фактори росту, що індукують гіперплазію адипоцитів [[3]].

Тоді як основна кількість адипоцитів встановлюється в дитинстві та підлітковому віці як у людей, так і у гризунів, жирова тканина зберігає здатність генерувати нові адипоцити протягом усього життя. Збільшення кількості адипоцитів під час старіння спричинено зростанням частоти та тяжкості ожиріння серед людей похилого віку [[4]]. Тіазолідиндіони, клас пероральних протидіабетичних засобів, є активованими проліфератором ядерних рецепторів гамма-агоністами пероксисомних рецепторів, які підсилюють генерацію малих адипоцитів, викликаючи адипогенез, що призводить до збільшення маси жирової тканини і, отже, ожиріння [[5]].

Ця зростаюча кількість даних свідчить про те, що гіперплазія адипоцитів може бути ключовою подією у розвитку та подальшому клінічному перебігу деяких типів ожиріння. У цьому міні-огляді ми зосереджуємось на гіперплазії адипоцитів як новій терапевтичній мішені для лікування ожиріння та обговорюємо переваги спрямованості на опосередковану recQ нестабільність геному 1 (RMI1), нещодавно визначену молекулу енергетичного гомеостазу, для лікування ожиріння.

Гіперплазія адипоцитів

Доклінічні дослідження продемонстрували, що гіперплазія адипоцитів відбувається у два етапи: збільшення кількості преадипоцитів з подальшою диференціацією преадипоцитів на зрілі адипоцити. Процес переходу від проліферації до диференціації в адипоциті жорстко регулюється взаємодією між регуляторами клітинного циклу та диференціюючими факторами і створює каскад подій, що призводять до прихильності клітин до фенотипу адипоцитів [[6, 7]]. Цей процес, що описується як `` адипогенез '', вимагає розгортання певної послідовності подій, включаючи зупинку росту проліферуючих преадипоцитів, скоординоване повторне входження в клітинний цикл з обмеженим клональним розширенням та зупинку росту перед кінцевою диференціацією під час накопичення ліпідів що відбувається певна перехресна розмова між клітинним циклом або механізмом проліферації клітин та факторами, що контролюють диференціацію клітин.

Регулювання клітинного циклу

Фактори, що беруть участь у регуляції клітинного циклу, однозначно виконують важливу роль у фазі клітинної проліферації гіперплазії адипоцитів. Прогресія клітинного циклу у ссавців регулюється на кожній фазі клітинного циклу різними комплексами молекул, пов'язаних з циклічним циклом, включаючи цикліни, циклінозалежні кінази, їх інгібітори та білок ретинобластоми (RB), а також E2F.

Члени сім'ї E2F та RB, здається, беруть участь у регуляції подій клітинного циклу, необхідних для адипогенезу. Наприклад, у заарештованих на ріст преадипоцитах E2Fs комплексовані з pRB, що призводить до репресії генів-мішеней [[8]]. Після повторного вступу в клітинний цикл цими заарештованими зростанням преадипоцитами, RB фосфорилюється під дією циклін/циклін-залежних голоферментів кінази, звільняючи комплекс E2F і, таким чином, приводячи до активації цільових генів E2F [[9]]. Фахас та ін. [[10]] продемонстрував, що сімейство білків E2F відіграє центральну роль у проліферації преадипоцитів і що миші з дефіцитом E2F1 стійкі до ожиріння, викликаного дієтою з високим вмістом жиру (через придушення накопичення жирової маси).

Інгібітори циклінозалежної кінази включають два сімейства білків, сімейство Cip (Kip) та сімейство Ink4, і є центральними гравцями виходу клітин із клітинного циклу [[11]]. Втрата p27 Kip1 або p21 Cip1 у мишей призводить до гіперплазії адипоцитів в результаті посиленої проліферації або рекрутингу преадипоцитів [[12]], що свідчить про те, що ці циклінозалежні інгібітори кінази важливі для регуляції числа адипоцитів. Комплекс S-фазової кінази-асоційованого білка (Skp) 1-Куллін-F-box-білка (SCF) убиквітин-лігази (E3) націлений на інгібітори циклінозалежної кінази для деградації до 26 протеасоми і тим самим регулює прогресування клітинного циклу [[13]]. Сакай та ін. [[14]] показали, що дефіцит Skp2, субстрату, що зв’язує субстрат, комплексу SCP Skp2, сприяє деградації p27 Kip1, що призводить до індукованої стійкості до ожиріння внаслідок інгібування проліферації преадипоцитів, не викликаючи гіпертрофії адипоцитів. Такі результати спостерігалися як при дієті з високим вмістом жиру, так і при смертельно жовтий агуті (A р ) генетично обумовлені моделі ожиріння. Подібним чином, було показано, що інші молекули, пов'язані з клітинним циклом, такі як циклінозалежна кіназа [[15, 16]] та RB [[17]], також відіграють важливу роль у проліферації клітин під час адипогенезу.