Голодування викликає підшкірно-вісцеральний перемикач жиру, опосередкований мікроРНК-149-3p, і придушення
Предмети
Анотація
Ожиріння вісцеральних органів сильно пов'язане з ризиком метаболічних захворювань, тоді як підшкірне ожиріння порівняно доброякісне. Однак їх відносне фізіологічне значення в енергетичному гомеостазі залишається незрозумілим. Тут ми показуємо, що після 24-годинного голодування підшкірна жирова тканина мишей набуває ключових властивостей вісцерального жиру. Під час цієї швидко індукованої «вісцералізації», регуляція miR-149-3p безпосередньо націлена на PR-домен, що містить 16 (PRDM16), ключовий корегулюючий білок, необхідний для «побуріння» білого жиру. У культивованих пахових преадипоцитах надмірна експресія miR-149-3p сприяє вісцеральному типу перемикання під час диференціації клітин. Миші з дефіцитом miR-149-3p демонструють збільшення витрат енергії у всьому тілі з посиленим термогенезом пахового жиру. Однак вісцерально-подібний жировий фенотип спостерігається в пахових депо з надмірною експресією miR-149-3p. Ці результати вказують на те, що на додаток до здатності `` побуріння '' захищатись від переохолодження під час холодного впливу, підшкірно-жирове депо також здатне `` відбілювати '', щоб зберегти енергію під час голодування, імовірно, для підтримки енергетичного балансу, через miR-149-3p -посередне регулювання PRDM16.
Вступ
Нещодавно стало ясно, що підшкірна та вісцеральна ВАТ мають унікальні ознаки експресії генів 1. Більше того, підшкірний жир має значну термогенну здатність у відповідь на стимуляцію холодом у порівнянні з вісцеральними депо 14. Велике скупчення коричнеподібних клітин (їх називають клітинами бежевого/бритового кольору) під час впливу холоду є найбільш помітним у підшкірному паховому депо, тоді як вісцеральні адипоцити менш сприйнятливі до «побуріння» 1. Контролю розвитку бежевих клітин та розвитку транскрипції приділяється велика увага, головним чином через їх потенційну роль у захисті від ожиріння та супутніх розладів.
Як інтегратор енергетичного гомеостазу, багато основних фізіологічних функцій, що забезпечуються жировою тканиною, не враховуються через їх асоціацію з ожирінням. Холод і голод, ймовірно, були базовими станами у людини протягом значної частини еволюційного часу 15. Тому жироспалюючі коричневі/бежеві адипоцити спеціалізуються на підтримці температури тіла, виробляючи тепло в холодному середовищі, тоді як білі адипоцити, що зберігають ліпіди, пристосовані для подолання нестачі їжі 16. Індукована холодом поява коричнеподібних адипоцитів у підшкірній ВАТ свідчить про те, що певні жирові процеси надзвичайно пластичні у відповідь на зміни в екологічних ознаках 17,18. Голодування визначається як скоординований набір метаболічних змін, які економлять споживання вуглеводів і збільшують залежність від жиру як джерела енергії 19. Хоча кілька досліджень повідомляють, що мобілізація підшкірного депо виявляється меншою, ніж мобілізація вісцерального жиру під час голодування, важливою проблемою є розуміння молекулярних механізмів, за допомогою яких фізіологічні зміни регулюють ці різні жирові депо білого кольору 20 .
Домен PR, що містить 16 (PRDM16), є білком цинкового пальця, який функціонує як двонаправлений перемикач долі клітини між скелетними міобластами та сприяє диференціації BAT 2,3. Крім того, ектопічна експресія PRDM16 в адипоцитах сильно індукує термогенну програму в підшкірних депо, але не у вісцеральному жирі 5. Примітно, що рівні мРНК PRDM16 та білка залежать від депо, ймовірно, через різницю в стабільності білка PRDM16 у підшкірних та вісцеральних депо 1,20. Значна увага була зосереджена на ролі мікроРНК (miРНК) у функції адипоцитів. Зокрема, кілька мікроРНК мають переважний ефект на диференціацію та функцію коричневих та бежевих клітин, включаючи деякі, які націлені на PRDM16 (посилання 21, 22, 23, 24, 25).
Тут ми повідомляємо, що через 24 години позбавлення їжі підшкірна пахова пахова (ingWAT) набуває багатьох морфологічних та молекулярних характеристик вісцерального жиру для збереження енергії за допомогою опосередкованого miR-149-3p придушення PRDM16. Ці дані розкривають критичну роль підшкірної ВАТ у регулюванні енергетичного балансу за допомогою мікроРНК-опосередкованої регуляції PRDM16.
Результати
Голодування мобілізує більше вісцерального жиру, ніж підшкірне депо
Голодування веде вісцерально-подібні фенотипні перемикачі в ingWAT
Голодування пригнічує термогенез ingWAT шляхом інгібування PRDM16
miR-149-3p безпосередньо націлений на PRDM16 у підшкірному ingWAT
Інгібування miR-149-3p стимулює побуріння адіпоцитів Ing
miR-149-3p індукує візеральну диференціацію адипоцитів Ing
інгібування ingWAT miR-149-3p підвищує термогенез мишей
miR-149-3p викликає часткову вісцералізацію ingWAT у мишей
Обговорення
Після голодування протягом 24 год підшкірний ingWAT набуває багатьох морфологічних та молекулярних характеристик вісцерального жиру для збереження енергії завдяки опосередкованому miR-149-3p придушенню PRDM16. Навпаки, 24-годинне опромінення холодом знижувало miR-149-3p і призводило до підвищення рівня білка PRDM16 та адаптивного термогенезу в ingWAT. Ці висновки розкривають надзвичайну пластичність підшкірного ВАТ та його критичну роль у регулюванні енергетичного гомеостазу, особливо у відповідь на різні фізіологічні зміни. НЕТ, коричнева жирова тканина; SubQ, підшкірно; VISC, вісцеральний; ВАТ, біла жирова тканина.
miR-149-3p рідко досліджували. Наше дослідження продемонструвало, що miR-149-3p безпосередньо націлюється та негативно регулює Prdm16, а інгібування miR-149-3p сприяє диференціації попередників від підшкірних до бежевих клітин, що призводить до збільшення активності мітохондрій (рис. 4 та 5). Однак жодного з цих змін не спостерігалося в еридидимальних адипоцитах, виснажених miR-149-3p, що припускає, що miR-149-3p може виконувати специфічну для тканин роль. Це може бути тому, що вираз Prdm16 набагато нижчий у epiWAT, ніж у ingWAT 1. Крім того, маніпуляції з жировими запасами є очевидною терапевтичною метою, але порушення нормальної диференціації або розвитку ВАТ викликає ліподистрофію як у людей, так і у експериментальних тварин. Тут ми продемонстрували, що підшкірне гальмування шляхом активації анти-miR-149-3p розвитку бежевих клітин у ingWAT і згодом збільшує витрати енергії всього тіла, не викликаючи дисфункції в інших тканинах, що може бути потенційною стратегією протидії ожирінню (рис. 7 ).
Ми все ще перебуваємо в процесі розуміння подібності та відмінності між підшкірною та вісцеральною жировою тканиною. Тут ми показуємо, що на додаток до здатності `` побуріння '' захищатись від переохолодження під час дії холоду, підшкірна ВАТ набуває багато характеристик вісцеральної ВАТ для збереження енергії під час голодування за допомогою регулювання PRDM16, опосередкованого мікроРНК. Ці дані свідчать про важливу роль підшкірного в регулюванні енергетичного гомеостазу, особливо при зустрічі з різними фізіологічними змінами.