Хронічне лікування агоністом рецептора меланокортину-4 спричинює втрату ваги, зменшує інсулін

Анотація

Підтримка маси тіла та енергетичного гомеостазу вимагає балансу між споживанням та витратою енергії та досягається взаємодією між центральними та периферійними сигналами. Центральна система меланокортину є однією з ключових нейронних ланцюгів, яка бере участь у посередницькій інтеграції інформації з обох сайтів. Проопіомеланокортин - прогормон, який переробляється на безліч біоактивних пептидів, включаючи α-меланоцитостимулюючий гормон (MSH), β-MSH, γ-MSH та ендогенний опіоїд β-ендорфін (1). α-MSH або його аналоги є потужними інгібіторами споживання їжі та збільшують витрати енергії, щоб сприяти зниженню ваги на моделях гризунів та резус-макак (2–5). Центральні меланокортини беруть участь у багатьох фізіологічних функціях, включаючи реакції на стрес; однак їх дії щодо регулювання споживання їжі та витрат енергії були зосередженими.

хронічне

Меланокортин-4-рецептор (MC4R) є основним рецептором меланокортину, який бере участь у регулюванні споживання їжі та витрат енергії, насамперед за допомогою модуляції симпатичного відтоку (6–8). MC4R має широке поширення, включаючи експресію в декількох периферичних тканинах, таких як м'язи, нирки та легені (9). Важливість MC4R у підтримці гомеостазу ваги тіла підкреслюється генетичними дослідженнями на людях та мишах. MC4R -/- миші гіперфагічні, мають підвищену жирову та худу масу та розвивають резистентність до інсуліну (10). У людини мутації гена проопіомеланокортину (11) та гена MC4R мають подібний фенотип (12–14).

Хоча ефекти агоністів MC4R на гомеостаз енергія/глюкоза (15, 16) роблять його привабливою мішенню для терапевтичного засобу, потенційні побічні ефекти збільшення частоти серцевих скорочень та артеріального тиску були основним обмеженням (17). Дійсно, останні дослідження, про які повідомляють Greenfield et al. (18) показали, що гостре периферичне введення із селективним агоністом MC4R центральної дії підвищувало артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень у людей із середнім ожирінням. Існує очевидна стурбованість лікування пацієнтів із ожирінням з високим ризиком гіпертонії та серцево-судинних захворювань за допомогою терапії схуднення, яка посилює ці самі ризики. У поточному дослідженні ми використовуємо дієтичну ожиріння (DIO) нелюдської моделі приматів (NHP), щоб визначити, чи може тривале лікування специфічним для MC4R агоністом BIM-22493 зменшити споживання їжі та ожиріння, не впливаючи негативно на серцево-судинну функцію.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ

Тварини.

Усі догляди за тваринами та процедури проводились відповідно до Інституційного комітету з питань догляду та використання тварин при Орегонському національному дослідницькому центрі (ONPRC) Орегонського університету охорони здоров’я та науки. Для всіх досліджень щодня ретельно реєстрували споживання їжі, а воду забезпечували за бажанням. Світло було ввімкнене з 7:00 до 19:00.

Телеметрія.

Експеримент 1: Хронічне лікування у тварин з ДІО.

У дослідженні брали участь 12 зрілих дорослих (віком 9–11 років) чоловічих резус-макак із масою тіла від 9 до 19 кг. Мавп утримували в клітках з одномісним утриманням і годували жирною дієтою (HFD: 32% калорій з жиру; спеціальна дієта 5A1F; тестова дієта, Річмонд, штат Індонезія) щодня плюс калорійно збагачене збагачення. Ці тварини знаходились на HFD протягом приблизно 1,5 років до цих досліджень. Дев'ять тварин страждали ожирінням, резистентними до інсуліну та гіпертоніком, класифіковані як чутливі до дієти (табл. 1). Три тварини підтримували нормальну масу тіла, ожиріння та артеріальний тиск і були класифіковані як стійкі до дієти. Двотижневі міні-насоси (модель 2ML2; Alzet, Купертіно, Каліфорнія) імплантували підшкірно в область лопатки під кетамін-седацією (5 мг/кг). Тварина отримувала міні-насоси, що містять носій (0,9% фізіологічного розчину, 2% інактивованої теплою нелюдської сировини приматів [NHP] та 5% N, N-диметилацетаміду) протягом 4 тижнів (насоси обмінювали через 2 тижні) для отримання вихідних значень. У дослідний день 0 двотижневий міні-насос імплантували усім тваринам, що містять 0,5 мг/кг/добу BIM-22493 (розчинений у 0,9% фізіологічному розчині, 2% інактивованій теплом сироватці NHP та 5% N, N-диметилацетаміду) . Огляд проекту дослідження див. На додатковій рис. 1.