Клініко-генетичне порівняння ROHHAD та синдрому Прадера-Віллі (PWS) Orphanet Journal of Rare

Анотація

Передумови

Швидке ожиріння з дисфункцією гіпоталамуса, гіповентиляцією та вегетативною дисрегуляцією (ROHHAD) є дуже рідкісним та потенційно смертельним дитячим розладом, причина якого в даний час невідома. ROHHAD часто порівнюють із синдромом Прадера-Віллі (PWS), оскільки обидва поділяють ожиріння серед дітей як один з найпомітніших і впізнаваних ознак, а також тому, що в обох спостерігаються інші симптоми, такі як гіповентиляція та вегетативна дисфункція. Ці фенотипові подібності припускають, що вони можуть бути етіологічно пов’язаними станами. Ми провели глибоке клінічне порівняння фенотипів ROHHAD та PWS та використали послідовності NGS та Sanger для аналізу кодуючих областей генів у області PWS серед семи пробанд ROHHAD.

порівняння

Результати

Детальне клінічне порівняння пацієнтів із ROHHAD та PWS виявило багато важливих відмінностей між фенотипами. Зокрема, ми виділяємо той факт, що зони очевидного перекриття (ожиріння в дитинстві, гіповентиляція, вегетативна дисфункція) насправді різняться принципово, включаючи різні форми та тяжкість гіповентиляції, різні показники ожиріння та різні прояви вегетативної дисфункції . Ми не виявили жодних хвороботворних мутацій в генах-кандидатах на PWS у пробандах ROHHAD.

Висновки

ROHHAD та PWS є клінічно різними станами та не мають генетичної етіології. Наше детальне клінічне порівняння та генетичні аналізи повинні допомогти лікарям своєчасно розрізнити два розлади у дітей із ожирінням. Особливо важливо, що пацієнти з ROHHAD мали нормальний та здоровий перший рік життя; те, що ніколи не спостерігається у немовлят із СІН.

Передумови

Поверхнево можна вважати, що ROHHAD має певну схожість із синдромом Прадера-Віллі (PWS), оскільки обидва синдроми відзначаються ожирінням у дітей [9,10,11]. Унаслідок відсутності батьківського вкладу генів у хромосомі 15q, які зазвичай відбиті від матері (тобто замовчуються на похідній від матері хромосомі), PWS спочатку виявляє неонатальну гіпотонію, погане годування та поганий ріст, а потім швидке збільшення ваги на початку дитинство та компульсивна поведінка у пошуках їжі в пізнішому дитинстві [9,10,11,12]. Інші основні симптоми СЗН - це легка та середня інтелектуальна недостатність, характерні порушення поведінки, включаючи компульсивність та жорсткий когнітивний стиль, дефіцит гормону росту, що веде до низького зросту, гіпогонадизм та характерний вигляд обличчя з тонкою верхньою губою, вузьким носовим містком, вузьким лоб і мигдалеподібні очі [10]. Представлення PWS є дуже мінливим і може включати наступні додаткові симптоми: порушення дихання, гіпопігментація, малі кисті і ноги, косоокість, зниження гостроти зору, сколіоз, дисплазія кульшового суглоба, остеопенія, судоми, зменшення об’єму слини, змінений біль сприйняття, змінене сприйняття температури, високий поріг блювоти, підбір шкіри та легкі синці [10].

На додаток до ожиріння у дітей, іншими спільними рисами ROHHAD та PWS є контроль за порушеннями дихання та ознаками як дисфункції гіпоталамусу, так і вегетативної дисрегуляції. Таким чином, неспеціалісти можуть не розпізнати відмінності, і надзвичайно рідкісний пацієнт із ROHHAD може бути помилково діагностований як такий, що має найпоширеніший розлад, PWS, який трапляється між 1 з 15 000 та 1 з 30000 живонароджених [10]. Дійсно, пацієнти з ROHHAD часто тестуються на СЗЗ, коли їхні лікарі дізнаються про їх ожиріння [1]. Тому ми представляємо тут детальне клінічне порівняння між ROHHAD та PWS, яке має на меті допомогти педіатру з’ясувати їх відмінності та пришвидшити правильний діагноз ROHHAD.

Спостереження за очевидною подібністю між фенотипами ROHHAD та PWS також породило гіпотезу про те, що ці два можуть мати спільне генетичне походження. Оскільки у пацієнтів із СЗН відсутня експресія декількох суміжних генів, одна з гіпотез полягає в тому, що кодування мутацій лише в одному з генів регіону СЗЗ може спричинити ROHHAD. Дійсно, це стосується іншого PWS-подібного синдрому, синдрому Шаафа-Янга, який викликаний втратою функціональних мутацій у гені області PWS МАГЕЛ 2 [13, 14]. Щоб перевірити, чи мають пацієнти ROHHAD рідкісні кодуючі мутації в будь-якому з цих генів, ми проаналізували кодуючі послідовності всіх батьківсько експресованих генів області PWS у когорті з семи пробандів ROHHAD.

Методи

Когорта

Сім пацієнтів з ROHHAD, які були включені до генетичного аналізу, були описані раніше (див. Когорту Discovery у посиланні [15]). Всі сім пацієнтів пройшли клінічну оцінку в Центрі автономної медицини в педіатрії (CAMP) при Чиказькій дитячій лікарні Ен і Роберта Х. Лур'є та Дитячому дослідницькому інституті Стенлі Манна, який є Центром передового досвіду для вивчення ROHHAD. Усі сім відповідали діагностичним критеріям ROHHAD [1], демонструючи ожиріння із швидким настанням після періоду нормального розвитку (середній вік на початку: 4,4 року), дисфункції гіпоталамуса, гіповентиляції та вегетативної дисрегуляції. Усім була потрібна штучна вентиляція легенів, і п’ять із семи мали доброякісну пухлину нервового гребінкового походження.

Діагностичне тестування на синдром Прадера-Віллі

Стандартним клінічним діагностичним тестом на PWS є чутливий до метилювання ДНК тест, який визначає, чи є батьківський внесок в області синдрому Прадера-Віллі одночасно і належним чином метильований. Зазвичай материнська хромосома відбивається (метилюється) таким чином, що гени в цій області не експресуються. Батьківська хромосома, навпаки, не відбивається, тому похідні від батьків копії генів зазвичай експресуються. PWS виникає, коли батьківська копія області PWS або відсутня (внаслідок делеції батька, або однорідної материнської дисомії хромосоми 15), або відбита і замовчена (через помилку метилювання). Різноманітні тести на основі метилювання, включаючи ампліфікацію зонду, залежну від мультиплексного лігування, залежну від метилювання (MS-MLPA), можуть виявити відхилення, що відповідають діагнозу PWS. MS-MLPA проводили в лабораторії молекулярної діагностики в дитячій лікарні Альберти (Калгарі, АБ) відповідно до стандартних процедур для кожного із семи пробандів ROHHAD.