Кломіфен цитрат - Антиестрогенний препарат із нестероїдною структурою - Документ PDF
Документи
Розшифровка кломіфен-цитрату - антиестрогенний препарат із нестероїдною структурою
КЛОМІФЕНОВИЙ ЦИТРАТ - АНТИЕСТРОГЕННИЙ ПРЕПАРАТ З А
Г. С. Гриненко, Є. М. Долгінова, Г. М. Кадацький, С. С. Ліберман
Нестероїдні препарати, що мають антиестрогенну дію, викликають великий інтерес у клініцистів. Розширення сфери клінічного застосування синтетичних нестероїдних антиестрогенів має наукове, а також практичне значення, оскільки використання антиестрогенів у дослідницьких цілях сприяє інтерпретації дії естрогенів на клітинному та молекулярному рівнях [i0, Ii, 26].
За своєю хімічною структурою нестероїдні антиестрогени групуються серед триарилалканових або триарилалкенових ефірів. Серед них найбільш відомими є препарати двох груп: похідні трифенілетилен або похідні дифеніл- (дигідро- або тетрагідро) нафталіну. При вивченні взаємозв'язку між хімічною структурою та біологічною активністю сполук, що належать до цих груп, було підтверджено, що їх антиестрогенна активність обумовлена наявністю бічного ланцюга аміноефіру у фенольної гідроксильної групи. Структура бічного ланцюга визначає швидкість зв'язування антиестрогену з відповідними рецепторами. Видалення бічного ланцюга призводить до високої естрогенної активності. Агоністичні та антагоністичні властивості антиестрогенів визначаються також стеричною конфігурацією їх молекул [6, 7].
До синтетичних нестероїдних антиестрогенних похідних трифенілетилену, які набули широкого застосування в медичній практиці, належать кломіфен цитрат (синоніми: ардомон, динерік, кломівід, кломід, клостилбегіт, оміфін, проліфен, хлораміфен та ін.)
Перші дослідження трифенилетиленів були проведені в тридцятих роках, коли з'явилися повідомлення про естрогенну активність деяких сполук цієї серії [25], включаючи хлоротріазізен (синоніми: хлоротризин, таїс та ін.), Л, л, 2-трианізил -2-хлоретилен, який за тривалістю дії перевершував відомі на той час естрогени і використовувався для лікування раку простати [21].
Кломіфен цитрат, отриманий в результаті подальших досліджень похідних трифенилетилену [18], є дигідроцитратом суміші цис- та транс-ізомерів 1-хлор-2- [4- (2-диетиламіноетокси) феніл] -l, 2- дифенілетилен. * Слабка естроген-подібна дія обумовлена цис-формою кломіфен-цитрату. Транс-форма має виражену антиестрогенну активність [7].
Кломіфен цитрат змінює фізіологічну дію естрогенів і впливає на тканини різних органів, чутливих до естрогенів (матки, піхви, молочних залоз, гіпоталамо-гіпофізарної системи тощо) [6, 14]. Однак точний механізм його дії, як і інших антиестрогенів, ще не з’ясований до кінця. Зрозуміло, що дуже важливим фактором, що обумовлює прояв активності кломіфен-цитрату, є конкуруючий антагонізм щодо цитоплазматичних рецепторів естрогенів (CR), що призводить до зменшення утворення рецепторних комплексів естрогену, в результаті чого біохімічна та фізіологічна реакція клітини на дію естрогену стає слабшою [19]. Цей ефект є оборотним і може бути повним або частковим. В експериментах in vitro було встановлено, що коли зв’язано більше 50% CR, утворений комплекс переноситься в ядро клітини [29]. На відміну від естрогенів, антиестрогени не стимулюють синтез ДНК і проліферацію клітинних елементів. Можливо, що антиестрогенна активність також пов'язана зі зменшенням інтенсивності виконання КР
Виграти в США окремі цис- та транс-ізомери цитрату кломіфену також продаються під назвою "цикломіфен" та "енкломіфен" відповідно.
Всесоюзний хімічний фармацевтичний інститут ім. С. Орджонікідзе, Москва. Хіміко-фармацевтичний журнал, вип. 23, No i, с. 118-123, січень, стаття, подана 17 липня 1987 р.