Коли починати лікування при мієлофіброзі; Гематологія; Онкологія

Клер Гаррісон, доктор медицини

Консультант-гематолог та заступник директора
Лікарні Гая та Св. Томаса
Лондон, Об'єднане Королівство

H&O Які характеристики мієлофіброзу?

СН Основними ознаками мієлофіброзу раку крові є спленомегалія, фіброз в кістковому мозку, або проліферація мієлоїдів, або виснаження мієлоїдів (таблиця). Мієлофіброз зменшує тривалість життя, а також якість життя. Як правило, це хвороба літніх пацієнтів. Мієлофіброз може проявлятися первинним розладом, а також може розвинутися після попереднього хронічного мієлопроліферативного розладу, такого як есенціальна тромбоцитемія або поліцитемія віра.

Безліч симптомів пов’язано з мієлофіброзом. У пацієнтів можуть розвинутися всі симптоми, які очікуються при недостатності кісткового мозку, такі як втома, кровотеча та ризик зараження. Є також інші симптоми, більш характерні для захворювання. Симптоми, пов’язані зі збільшенням селезінки, включають біль у животі, раннє насичення та розлад кишечника. Симптоми, пов’язані зі зміною або в’язкістю цитокінів, включають втому, біль у кістках та свербіж, що дуже часто.

Як загальний принцип, симптоми стають більш поширеними та важкими в міру прогресування захворювання. Однак у пацієнтів може розвинутися будь-який із цих симптомів на будь-якій стадії захворювання. Не всі симптоми є прогностичними. Є пацієнти, які клінічно мають дуже ранню стадію захворювання, але мають дуже важке навантаження на симптоми захворювання. Наприклад, пацієнт із захворюваннями низького ризику може відчувати жахливий свербіж протягом декількох годин на день або може бути дуже втомленим і непрацездатним.

H&O Скільки живуть пацієнти після діагнозу мієлофіброз?

СН Середня тривалість життя становить від 5 до 6 років. Це, мабуть, нещодавно покращилося завдяки нашому розумінню молекулярного патогенезу мієлофіброзу, розробці цілеспрямованих методів лікування, що дозволяють гальмувати кіназу Януса (JAK), та більш доцільному застосуванню трансплантації кісткового мозку.

H&O Що відомо про генетичні мутації у цих пацієнтів?

СН Все більше доказів показує, що на біологічному рівні захворювання характеризується аномаліями сигналізації JAK/перетворювача сигналу та активатора транскрипції (STAT). У багатьох пацієнтів мієлофіброз обумовлений мутаціями JAK2 або екзон 9 кальретикуліну (КАЛР) ген.

Первинна знахідка щодо генетичних мутацій при мієлофіброзі сталася приблизно 10 років тому в лабораторії Вільяма Вайнченкера, доктора медичних наук, доктора філософії. JAK2 V617F Мутація, яка веде до конститутивної активації JAK2, виявилася центральною для сигнального каскаду. З тих пір були виявлені інші мутації. Серія мутацій була помічена в трансмембранному домені вірусу мієлопроліферативного лейкозу (MPL), який є рецептором тромбопоетину. Більш недавнє відкриття виявило мутації, що впливають на КАЛР ген. Ці мутації в JAK2, MPL, і КАЛР відомі як мутації фенотипових драйверів.

Приблизно від 10% до 20% пацієнтів залишаються негативними щодо цих 3 мутацій. Позичаючи термін "рак молочної залози", ми називаємо цих пацієнтів "потрійно негативними". Ми все частіше починаємо розуміти більше про мутації в інших місцях геному, які можуть мати важливе прогностичне значення. Ми також починаємо розуміти, як застосовувати ці результати клінічно.

В даний час статус генетичних мутацій не впливає на моніторинг та управління захворюваннями. Здається, тестування на інші генетичні мутації (наприклад, додаткові статеві гребінці, такі як 1, регулятор транскрипції [ASXL1]) може використовуватися для незначного поліпшення прогностичної стратифікації.

H&O Які компоненти моніторингу захворювань?

СН Ключові компоненти моніторингу захворювання індивідуально підходять для кожного пацієнта, залежно від особливостей захворювання та тяжкості. На одному кінці спектру я можу бачити пацієнта раз чи два на рік, коли роблю аналіз крові, роблю фізичний огляд і переглядаю кров’яну плівку. На іншому кінці спектру я можу щотижня бачити пацієнта, який коригує свою терапію, проводить переливання крові та вдосконалює лікування, якщо це необхідно.

В даний час мієлофіброз відрізняється від хронічного мієлоїдного лейкозу тим, що за пацієнтами не проводиться спостереження за допомогою серійної оцінки генетичних мутацій або мутаційних навантажень. Однак у майбутньому ця стратегія може бути використана.

H&O Які прогностичні засоби використовуються для розшарування ризику у хворих на мієлофіброз?

СН Доступно кілька прогностичних бальних систем. Найпоширенішою є, мабуть, Міжнародна система прогностичного підрахунку балів, яка була запроваджена в 2009 році. Ядро підрахунку балів складається з 5 основних клінічних особливостей: вік пацієнта (65 років і молодший проти 65 років); наявність або відсутність анемії; лейкоцитоз, особливо кількість білого кольору вище 25 × 10 9/л; та наявність циркулюючих вибухів понад 1%. Ми також оцінюємо наявність специфічних симптомів, зокрема лихоманки, болю в кістках та пітливості вночі. Інші міркування включають переливання еритроцитів, тромбоцитопенію та специфічні цитогенетичні відхилення. Ця система підрахунку балів була модифікована з часом. Система Dynamic International Prognostic Scoring System Plus включає прогностичну інформацію, отриману з каріотипу, кількості тромбоцитів та стану переливання. Зовсім недавно, коли наше розуміння еволюціонує, ми почали розглядати різні мутації та гени, такі як ASXL1.

Ці фактори використовуються для розподілу пацієнтів на 4 групи ризику: низький, проміжний 1, проміжний 2 та високий. Пацієнти, як правило, розподіляються рівномірно серед цих прогностичних груп.

Важко точно застосувати прогностичні критерії до пацієнтів з мієлофіброзом, що виникає внаслідок есенціальної тромбоцитемії або поліцитемії, і при цьому необхідна обережність. Ці критерії не підтверджені у цій групі пацієнтів.

H&O Які цілі лікування у хворих на мієлофіброз?

СН Цілі лікування індивідуальні для пацієнта. На жаль, у більшості випадків лікування не є метою. В даний час єдиною лікувальною терапією є трансплантація кісткового мозку, яка застосовується до невеликої кількості пацієнтів. Більшості хворих на мієлофіброз трансплантація кісткового мозку протипоказана через хворобу або супутні захворювання. Прогностичні бальні системи використовуються для оцінки того, чи є варіант трансплантації.

Незалежно від того, чи метою є лікування, ми намагаємось визначити окремі аспекти захворювання, які є найбільш важливими для пацієнта. Оскільки захворювання відрізняється своїм фенотипом, ці проблеми можуть бути різними. Прикладами є свербіж, втрата ваги, біль у селезінці та анемія.

H&O Який сучасний підхід до лікування хворих на мієлофіброз?

СН Першим кроком є забезпечення правильності діагнозу, який передбачатиме співвідношення клінічних, лабораторних та молекулярних особливостей. Декілька інших станів можуть імітувати мієлофіброз - наприклад, мієлодиспластичний синдром з фіброзом та хронічний мієлоїдний лейкоз.