Компенсаторне збільшення ваги через дофамінергічну гіпофункцію - нові докази та власні випадкові випадки
Анотація
З'являється все більше доказів про роль дофаміну у розвитку ожиріння. Більш конкретно, дофамінергічна гіпофункція може призвести до (надмірно) компенсаційного споживання їжі. Переїдання та призводить до збільшення ваги можуть бути спричинені генетичною схильністю до зниження дофамінергічної активності, але це також може бути поведінковим механізмом компенсації зниженого сигналу дофаміну після дофамінергічного надмірного стимулювання, наприклад, після відмови від куріння або надмірного споживання їжі, що смакує. Ця гіпотеза відповідає нашим випадковим виявленням збільшення приросту ваги після припинення фармацевтичної дофамінергічної надмірної стимуляції у щурів. Ці висновки підтверджують вирішальну роль дофамінергічної сигналізації для харчової поведінки та пропонують пояснення набору ваги після припинення діяльності, пов'язаної з високою дофамінергічною сигналізацією. Вони також підтримують можливість використання дофамінергічних препаратів для помірного споживання їжі.
Передумови
Харчування та дофамінергічна передача сигналів тісно пов’язані. Харчова винагорода та пов'язані з їжею винагороди підвищують рівень дофаміну у важливих компонентах схем винагороди мозку [1, 2]. Насправді їжа може бути найважливішим природним стимулятором системи винагороди в мозку [3]. Отже, переїдання може представляти спробу компенсувати дефіцит гедонічного винагороди в умовах зниженої дофамінергічної активності.
Відносний дофамінергічний дефіцит може бути спричинений різними станами, наприклад, генетичною схильністю або після адаптивного зниження регуляції дофамінергічної системи через попередню надстимуляцію. Таким чином, замісний прийом їжі може пояснити набір ваги після відмови від куріння, під час прийому антипсихотичних препаратів та ожиріння.
Відскочуючий ефект харчової поведінки після дофамінергічної надмірної стимуляції може спричинити збільшення ваги, часто пов’язане з відмовою від куріння, оскільки під час куріння нікотин збуджує дофамінвмісні клітини в вентральній тегментальній зоні, що призводить до вивільнення дофаміну в мезолімбічних та мезокортикальних проекціях [4].
Крім того, збільшення маси тіла є побічним ефектом багатьох часто використовуваних препаратів. Зокрема, нейролептики антидопамінергічної дії, трициклічні антидепресанти, літій та деякі протисудомні засоби сприяють набору ваги. На сьогоднішній день основні механізми все ще недостатньо вивчені, хоча взаємодія з дофаміновою системою була пов'язана з цим [5].
Подібним чином, при ожирінні індекс маси тіла негативно корелює з щільністю рецепторів D2 в смугастому тілі [6, 7], що може відображати нейроадаптацію, вторинну надмірному стимулюванню смачною їжею [8, 9]. Таким чином, збільшення споживання їжі може бути компенсаційною поведінкою при низькому дофамінергічному спонуканні [10]. Стіце та ін. нещодавно повідомлялося, що нижча активація стриату у відповідь на прийом їжі пов'язана з ожирінням. Крім того, це співвідношення модулювалось генетично обумовленою наявністю рецепторів D2 [11].
Ці результати узгоджуються з нашими власними випадковими спостереженнями збільшення маси тіла після фармацевтичної дофамінергічної надмірної стимуляції на тваринній моделі. Вже було продемонстровано регулювання годування за допомогою гострої дофамінергічної стимуляції [наприклад, [12]], але ефектів відскоку після надмірної стимуляції не повідомлялося. Щури з обмеженим харчуванням отримували попередник допаміну леводопу протягом п’яти днів, а потім були виведені з дофамінергічного препарату. Згодом тваринам було дозволено годувати довільно. Протягом наступних 12 тижнів інтервенційна група набрала на 15% більше ваги, ніж група транспортних засобів (p Рисунок 1
Індивідуальні дані про збільшення маси тіла. Усі щури, крім одного, із групи транспортних засобів набрали менше ваги, ніж середній приріст ваги групи L-DOPA. Близько половини щурів з групи L-DOPA набрали більшої ваги, ніж майже всі щури з групи транспортних засобів. Результати представляють індивідуальну різницю у масі тіла кожного щура з обох груп між останнім днем лікування та 15-тижневим спостереженням.
Обговорення
З'являється все більше доказів про роль дофамінергічної сигналізації у розвитку ожиріння. Компенсаційне харчування, обумовлене гіпофункціональністю дофамінергічної системи, може базуватися не тільки на генетично обумовлених факторах, але також може бути індуковано попередньою надмірною стимуляцією з природною стимуляцією або фармакологічним посиленням. Пізніше було продемонстровано нашими випадковими виявленнями, що знижений дофамінергічний тонус (відносно попереднього періоду зовнішньо підвищеного дофамінергічного потягу) посилював збільшення ваги після періоду позбавлення їжі.
Хоча гостре введення леводопи в поєднанні з карбідопою призводить до підвищення рівня дофаміну в мозку [13, 14], зменшення дофамінергічних реакцій на зовнішню стимуляцію спостерігається після багаторазового введення леводопи [15–17]. (Надмірна) стимуляція дофамінергічної системи прийомом дофамінергічних речовин або хронічне надмірне споживання їжі [10], призводить до адаптаційних процесів у дофамінергічній системі [18, 19]. Це зниження регуляції, ймовірно, буде складним і, мабуть, передбачає зниження синтезу дофаміну [20] та зниження експресії постсинаптичних рецепторів [21, 22]. На додаток до гедонічних або мотиваційних змін у відповідь на їжу, взаємодія дофамінергічної системи із сигналами ожиріння могла спричинити зміни у поведінці годування [див. [23] для огляду]. Ми припускаємо, що в нашому дослідженні гіпердопамінергічний стан під час багаторазового введення леводопи викликав гіподопамінергічний стан після відміни препарату, що призвело до відскоку ефекту збільшення ваги як компенсаторного механізму [3].
Дофамінергічна модуляція таких ефектів відскоку може пояснити збільшення ваги після припинення діяльності, пов’язаної з високою дофамінергічною сигналізацією. Крім того, вони пропонують пояснення щодо індивідуальних відмінностей та фармакологічного лікування, пов’язаних із збільшенням ваги після куріння. Наприклад, у курців із варіантами поліморфізму рецепторів дофаміну, пов’язаних із нижчим спонуканням дофаміну, їжа, здається, має більший підсилюючий ефект, на що вказує підвищений приріст ваги після відмови від куріння щодо осіб без цього варіанту [24, 25].
Наші результати також підвищують можливість того, що дофамінергічні ліки можуть бути корисними у запобіганні компенсаційному споживанню їжі та пропонують потенційне фармакологічне лікування ожиріння [26]. Посилене підсилення їжі та збільшення ваги у колишніх курців можуть бути послаблені бупропіоном, інгібітором зворотного захоплення допаміну та норадреналіну, який підвищує рівень дофаміну в мозку та підвищує активацію рецепторів [27]. Подібним чином, після збільшення мозаїчного синаптичного дофаміну через фармакологічне інгібування транспортера дофаміну, чоловіки з ожирінням зменшили споживання енергії на третину порівняно з плацебо під час їжі дуже смачної їжі [28]. З іншого боку, дофамінергічне лікування хвороби Паркінсона або синдрому неспокійних ніг може бути пов’язане із зворотним ефектом, тобто небажаною втратою ваги [29].