Лікування злоякісного плеврального випоту у випадку локалізованої імунотерапії
Анотація
Злоякісний плевральний випіт (МПЕ) - це загальний термінальний шлях для багатьох видів раку, з оцінками захворюваності США понад 150 000 випадків на рік. МПГ є агресивним захворюванням з рівномірним летальним прогнозом та тривалістю життя лише від 3 до 12 місяців. Розробка ефективної таргетної терапії представляє нагальну незадоволену потребу. Цей коментар зосереджується на тому, як клітинні та гуморальні компоненти зумовлюють плевральний простір як середовище, що сприяє розвитку пухлини, загоює рани. Незважаючи на велику кількість потенційних антиген-презентуючих та ефекторних клітин у плеврі, їх фізична ізоляція мезотеліальним бар'єром, концентрація цитокінів та хемокінів, що рухають епітелій до мезенхімального переходу (EMT) та поляризація M2/Th-2, пригнічують специфічний до пухлини імунний ефекторні відповіді. Ми стверджуємо, що локальна імунна реполяризація повинна передувати або імунному контрольному пункту, або клітинній терапії, щоб успішно викорінити пухлину плеври. Ми також припускаємо, що через свій клітинний вміст реполяризований плевральний простір забезпечить ефективне імунне середовище для генерації системної протипухлинної відповіді.
Вступ
Локалізована імунотерапія
Концепція активації імунної системи в умовах злоякісної пухлини грудної клітки відноситься до 1970-х років, коли дослідники відзначали поліпшення виживання у пацієнтів з емпіємою після резекцій раку легенів [4], виправдовуючи переважно невдалі випробування внутрішньоплевральної палички Кальмет-Герена (БЦЖ) [5]. ] та інші бактеріальні антигени. Також було випробувано пряме закапування рекомбінантних цитокінів інтерферону ɣ [6], інтерферону α2b [7] та IL-2 [8, 9]. Внутрішньоплевральний ІЛ-2 добре переносився при недрібноклітинному раку легенів (НМРЛ). Крім того, рівні внутрішньоплеврального введення IL-2 були в 6000 разів вищими, ніж у плазмі [8], що вказує на те, що локально введений IL-2 (маса формули = 15,5 кДа) секвеструється в плевральному просторі. Це дуже важливе спостереження, оскільки можна очікувати, що інші біологічні речовини великих молекул, такі як антитіла, будуть концентруватися так само при безпосередньому введенні в плевру. Хоча внутрішньоплевральний очищений випіт ІЛ-2 у 28 з 31 досліджуваного пацієнта [9] і часткові відповіді спостерігались при інших способах цитокінів, середній час до прогресування коливався від днів [7] до місяців [8]. Таким чином, інстиляція цитокінів, асоційованих з високими дозами Th1, була недостатньою для подолання імунодепресивного середовища плеврального простору.
Терапевтичне використання плеврально-інфільтруючих Т-клітин (PIT)
Імунні інгібітори контрольних точок при МПЕ
PD-L1 експресується на злоякісній мезотеліомі [13] та інших злоякісних пухлинах і, отже, потенційно націлюваний антитілами проти PD-L1. Т-клітини з NSCLC MPE демонструють підвищену експресію PD-1, TIM-3 та CTLA-4 у порівнянні з не злоякісними контролями [14], можливо, через високий рівень TGF-β у випоті, що секретується PD- L1 + асоційовані з пухлиною М2-макрофаги.
На шляху до ефективної локалізованої імунотерапії
Стає дедалі зрозумілішим, що як звичайні, так і імунотерапевтичні спроби зазнали невдачі при МПЕ, оскільки плевральний простір - це відокремлене середовище, в якому клітини пухлини та імунні клітини взаємодіють на користь пухлини. У плевральному просторі концентруються ранозагоювальні цитокіни та хемокіни, а юкстакринні взаємодії пухлини, макрофагів та мезотеліальних клітин сприяють їх близькості. Результатом є збереження ранозагоювального середовища, в якому Т-клітинні ефектори пригнічуються або вбиваються, а макрофаги спрямовуються на програму М2, яка сприяє ангіогенезу та метастазуванню, що завершується пропагандою агресивного та інвазивного фенотипу пухлини ЕМТ.
Секвестроване середовище
Плевральний простір являє собою відокремлене місцеве середовище, утворене мезотеліальними клітинами, з'єднаними щільними з'єднаннями [15]. Білкові біологічні препарати, такі як IL-2, залишаються висококонцентрованими при внутрішньоплевральному введенні з місцевими концентраціями в тисячі разів вищими, ніж у плазмі [8]. Рух білка з плазми в плевру також утруднений, хоча і в меншій мірі, а плевральний випіт до плазми співвідношення концентрацій білка у зворотному відношенні до їх молекулярної маси [16]. Це дуже важливо для системного введення терапії антитілами, яке, як передбачається, не буде легко переходити в плевральний простір, черевну порожнину або інтерстиціальні простори [17].
Секретом плеври
Юкстакринні взаємодії
Близькість та висока концентрація Т-клітин, макрофагів, мезотеліальних клітин та пухлини у плевральному просторі сприяє контакту клітин-клітин та юкстакриновій передачі сигналів. Приклади включають стимулювання ЕМТ шляхом зв'язування CD90 та EphA4 на пухлину з CD11b та Ephrin на макрофагах відповідно [23]. Подібним чином PD-L1 та PD-L2, експресовані на пухлинних та плевральних макрофагах, зв'язуються з PD-1 на Т-клітинах, сприяючи розвитку енергії, розвитку індукованих регуляторних Т-клітин (iTregs) та апоптозу [32]. Інші ліганди, експресовані на пухлині плеври, такі як CEACAM1, який зв'язується з TIM-3, можуть взаємодіяти з рецепторами імунної контрольної точки, експресованими на PIT. MPE, які регулярно лікують терапевтично, забезпечують унікальне вікно взаємодій, які важче спостерігати в інших метастатичних умовах.
Висновок
Незважаючи на постійні зусилля щодо забезпечення ефективної системної та локалізованої цитотоксичної та імунотерапевтичної терапії, в даний час ефективного лікування злоякісного плеврального випоту немає. Ми стверджуємо, що плевральний простір через фізичний бар'єр, який забезпечує мезотелій, діє як біореактор, в якому взаємодіють клітини карциноми, TAM, PIT та строма (рис. 1). Концентрація ранозагоювальних цитокінів та хемокінів та поляризація навколишнього середовища, що виникають в результаті цих багатосторонніх взаємодій із зворотним зв'язком, сприяють ЕМТ та агресивній поведінці пухлини та заважають протипухлинним імунним ефекторним реакціям за допомогою численних різних і, ймовірно, синергетичних механізмів. Перевага внутрішньоплеврального введення полягає в тому, що високомолекулярні біологічні препарати секвеструються в плевральному просторі [8, 33] за тим самим механізмом, який дозволяє накопичувати високі концентрації локально секретованих цитокінів. Таким чином, реполяризаційні комбінації лікування, які мали б неприйнятні обмежуючі дозу токсичності при системному застосуванні, можуть мати більш прийнятні профілі токсичності при введенні безпосередньо в плевральний простір із часткою системної дози.
Значний прогрес імунотерапевтичних засобів проти раку за останнє десятиліття вимагає розробки нових методів лікувати а не паліативні злоякісні плевральні випоти. Визнаючи плевральний простір як відокремлене середовище, в якому присутні всі компоненти, необхідні для ефективної протипухлинної відповіді, але призначені в режим загоєння ран, ми стверджуємо, що поєднання місцевої реполяризуючої терапії в поєднанні з блокуванням імунної контрольної точки та терапевтичним ефекторних клітин може бути достатньо, щоб перетворити важку клінічну ситуацію на терапевтичну перевагу.