Масштабний аналіз біомаркерів захворювання та фармакодинамічних ефектів апреміласту Наукові звіти

Предмети

Анотація

Вступ

У сукупності ці результати дозволяють припустити, що часткове пригнічення декількох прозапальних медіаторів, включаючи TNF-α та IL-17, може відігравати ключову роль у механізмі дії апреміласту при лікуванні псоріатичних захворювань. Розширення більших наборів білкових біомаркерів, які пов'язують хворобу та лікарський ефект, допоможе організувати ефективну терапію наступного покоління.

Результати

Рівень 155 білків плазми крові, включаючи хемокіни та цитокіни, вимірювали за допомогою сендвіч-імуноаналізів Myriad RBM та аналізували на хворих на анкілозуючий спондиліт, псоріатичний артрит або псоріаз, які брали участь у 3 незалежних клінічних дослідженнях апреміласту III фази (POSTURE, ESTEEM2, PALACE1). Коротко, суб'єкти були випадковим чином відібрані для отримання апреміласту (20 мг або 30 мг) або плацебо протягом перших 16 тижнів відповідних досліджень та оцінки стану відповіді відповідно до заздалегідь визначених кінцевих точок. Для всіх пост-hoc аналізів у цьому дослідженні 20 мг та 30 мг рук поєднували разом (Таблиця 1). Дані незліченних МРК були зібрані з плазми досліджуваного при кожному відвідуванні на початковому етапі, тиждень 4 та тиждень 16 (детально в Методах).

Систематичне відкриття біомаркерів хвороби

Ми поставили за мету визначити найбільш відомі біомаркери білків плазми тяжкості захворювання для кожного захворювання. Регресію Лассо з регуляризацією L1 застосовували для відбору білків з найбільшим незалежним коефіцієнтом кореляції до тяжкості. Аналізи проводили спочатку на вихідному рівні та повторювали для подальших часових точок, щоб оцінити стійкість. На панелі із 122 білків плазми, які пройшли QC, 10 показали різну ступінь кореляції з оцінками PASI у пацієнтів з псоріазом. При перехресних посиланнях на більш пізні часові моменти, коли показники PASI змінювались для деяких осіб, KLK-7 та IL-17A залишались найбільш послідовними та надійними корелятами на основі величини ефекту та спрямованості (рис. 1А). Хоча IL-17A був добре відомим маркером, KLK-7 представляв новий біомаркер псоріазу в плазмі. Подібні аналізи проводили для хворих на хворобу Бехтерева та псоріатичного артриту. LRG-1 найкраще асоціювався з оцінкою ASDAS у пацієнтів із хворобою Бехтерева (Додаток Рис. 1). Не виявлено жодних послідовних білків плазми крові, які корелювали б з оцінкою DAS28 у когорті псоріатичного артриту.

фармакодинамічних

Після первинного дослідження ми відібрали видатних аналітів, щоб зрозуміти взаємозв'язок IL-17A та KLK-7 у псоріазу та LRG-1 у хворих на анкілозуючий спондиліт відповідно. У когорті псоріазу ми підтвердили, що кореляція з оцінками PASI була незалежною від демографії населення, шляхом однофакторного регресійного аналізу, контролюючи вік та стать (Таблиця 2). Кількісна зміна балів PASI добре відслідковувалась за величиною зміни виражень аналіту, що називається кореляцією дельта-дельта (Додаткові таблиці 1–3). Крім того, фармакодинамічний ефект обох аналітів суттєво різниться між групами плацебо, апреміласту та респондентами, що не відповідають (рис. 1Б). Подібним чином у когорті анкілозуючого спондиліту було підтверджено, що LRG-1 суттєво корелює з оцінкою ASDAS (табл. 3), а також в аналізі дельта-дельта (додаткові таблиці 4–6), незалежно від віку та статі.

Аналіз диференціальної експресії (DE) між плацебо та групами лікування у визначені моменти часу та мета-аналіз усіх захворювань. Помічені значущі білки DE. Останній рядок "тиждень 4 і тиждень 16" позначає моделювання змішаного ефекту на об'єднаних даних з двох часових точок. Останній стовпець "Мета-аналіз" означає диференційоване моделювання експресії на об'єднаних даних за всіма трьома захворюваннями.