Механізми ін’єкційного адиполізу, агенти та подальші напрямки
Шахраам Камальпур
дерматологічний університет штату Луїзіана, Новий Орлеан, Луїзіана;
Кіт Леблан, молодший.
дерматологічний університет штату Луїзіана, Новий Орлеан, Луїзіана;
b Центр хірургії шкіри, Metairie and Mandeville, Луїзіана
Анотація
ТУМЕСЦЕНТНА ЛІПОЗУКЦІЯ була розроблена дерматологом Джеффрі Кляйном у 1987 році і з тих пір стала золотим стандартом серед методів видалення підшкірної жирової тканини.1 З тих пір були розроблені численні неінвазивні та ліполітичні альтернативи ліпосакції, включаючи радіочастотне, високоінтенсивне сфокусоване ультразвукове дослідження (HIFU), кріоліполіз та нетепловий ультразвук.1,2
Серед найновіших методів лікування небажаних підшкірно-жирових відкладень - ін’єкційний адиполіз, який використовує продукти, що містять активний інгредієнт дезоксихолат натрію (SDC). Ця методика викликала інтерес через обмежений час простою та легкість підшкірного введення і надає можливість націлювати невеликі осередки жирової тканини, що не піддаються лікуванню іншими способами.2
Практика мезотерапії, придумана французьким лікарем Мішелем Пістором у 1950-х роках, стосується підшкірного введення речовин, призначених для поліпшення зовнішнього вигляду жирових тканин.3 Маджорі першим описав використання препаратів для мезотерапії, що містять фосфатидилхолін (ПК), розчинений у SDC .4 Незабаром після цього численні експериментальні дослідження повідомили про зменшення жирових тканин за допомогою цих ін’єкцій.
Найвідомішим із цих ранніх засобів був Lipostabil Endovena® (Aventis Pharma, Німеччина), внутрішньовенний засіб для лікування гіперліпідемії, жирових емболій, діабетичної ангіопатії, атеросклерозу та інших внутрішньосудинних аномалій ліпідів. повідомляли про позитивні ефекти цього в/в препарату на системні ліпідні профілі, що викликало дослідження як мезотерапевтичний засіб
Незважаючи на нестримне використання в Бразилії, коли тисячі пацієнтів шукали ін’єкції від целюліту, зворотних рулонів та грижі жирових відкладень нижньої повіки, у грудні 2002 року Lipostabil було заборонено для косметичного використання ANVISA, бразильським еквівалентом FDA, оскільки клінічних випробувань не було на підтримку ефективності або безпеки препарату. 12,13 Агентство з регулювання лікарських засобів та медичних товарів у Сполученому Королівстві та FDA згодом виступили з рішучими попередженнями проти їх використання.
Подальші дослідження з'ясували SDC як активний інгредієнт у цих мезотерапевтичних розчинах, що завершилось схваленням FDA ATX-101, що продається як Kybella® (Kythera Biopharmaceuticals, дочірня компанія Allergan, Westlake Village, Каліфорнія). Цей препарат дезоксихолату натрію 10 мг/мл був схвалений для естетичного поліпшення «середньої та важкої опуклості або повноти, пов’язаної з субментальним жиром у дорослих», і є першим схваленим FDA препаратом для ін’єкційного адиполізу14.
МЕХАНІЗМ ДІЙ І ГІСТОЛОГІЯ
Спочатку обговорювались ефекти підшкірної ін’єкції розчинів, що містять ПК та SDC, і було запропоновано, щоб вони спричинили розщеплення збережених тригліцеридів усередині адипоцитів та активованих внутрішньоклітинних ліпаз. Ця теорія, заснована на впливі ПК на системний рівень тригліцеридів, та його здатність емульгувати жири для транспортування, призвела до гіпотези про те, що ПК був активним інгредієнтом.10,12,15
Подальші дослідження Rotunda et al5 у 2004 році показали, що SDC, ймовірно, є активним інгредієнтом, діючи як біологічний миючий засіб та порушуючи життєздатність клітин. Лабораторні експерименти виявили дозозалежний клітинний лізис у культивованих клітинах, підданих дії SDC.4,5,7,16,17
Дослідники припустили, що SDC діє як миючий засіб, що призводить до компрометації фосфоліпідного двошару клітини та призводить до клітинного лізису. Солюбілізація фосфоліпідних бішарів у змішані міцели миючими засобами була вперше описана Ліхтенбергом в 1983 р. 18. Іонні детергенти, такі як SDC, порушують цілісність мембран, вводячи їх полярні гідроксильні групи в гідрофобне ядро двошару. Врешті-решт відбувається солюбілізація мембранно-асоційованих білків, і клітинна мембрана руйнується в змішані міцели фосфоліпідів та молекул миючих засобів19.
Експерименти, що використовують культуру клітин, метаболічні аналізи та гістологічну оцінку, незалежно підтвердили цю гіпотезу, протестувавши ізольовані сполуки SDC, які здатні викликати клітинний лізис та результуючий некроз у різних типах тканин. 3,7,16 Більшість клітин були знищені в межах 15 хвилин інкубації з розчинами in vitro (табл. 1) .7
Таблиця 1.
Час, необхідний для спричинення> 90 відсотків спостережуваної загибелі клітин, що підтверджено фарбуванням акридиновим оранжевим у клітинних популяціях, що зазнали дії сполук, що містять фосфатидилхолін, розчинений у дезоксихолаті натрію7
| 90 секунд | Преадипоцити |
| Шість хвилин | Клітини гладких м’язів судин, скелетні міотрубки, клітини ниркового епітелію |
| 15 хвилин | Незрілі адипоцити |
Ці експерименти також виявили, що зрілі адипоцити були більш стійкими до клітинного лізису, спричиненого миючими засобами, ніж інші типи клітин in vitro, ставлячи питання про те, наскільки ці агенти будуть безпечними, якщо ін'єкція випадково відбудеться поза жировим відділом.7 Подальші дослідження показали, що через спорідненість SDC до альбуміну, низька концентрація альбуміну та інших білків, що оточують жирові тканини, може пояснювати їх відносну сприйнятливість до цих сполук (табл. 2). Хвости миші, яким вводили SDC, виявили майже повне пошкодження м’язових шарів, дерми та епідермісу при гістологічному дослідженні, незважаючи на значний некроз та фіброз підшкірної жирової тканини.20
Таблиця 2.
Концентрація SDC, необхідна для індукції лізису культивованих адипоцитів in vitro
| Жоден | 0,045% |
| 0,7% | 0,075% |
| 1,3% | 0,100% |
Збільшення концентрації альбуміну збільшувало спостережуваний LD50 дозозалежно. 20
Випробування ізольованих розчинів ПК спочатку вважалося неможливим, оскільки він нерозчинний у водному розчині. У 2009 році, однак, Дункан та співавт. 17 використовували інертне мінеральне масло як розчинник, показуючи, що лише ПК не здатний спричинити клітинний лізис, який спостерігається із загальними розчинами ПК/SDC.
Фігура 1. (А) паннікуліт, індукований змішаною ін’єкцією розчину SDC/PC за 3 тижні до цього; рівномірно розподілений часточковий малюнок фіброзу; (B) Жирова ін’єкція 4,2% дезоксихолату через 4 тижні після ін’єкції SDC, демонструючи виражений фіброзуючий перегородковий паннікуліт. Рисунок адаптований за Duncan D, Rubin JP, Golitz L, et al. Уточнення техніки ін’єкційного ліполізу на основі наукових досліджень та клінічної оцінки.