Механізми накопичення ліпідів у кістковому морфогенетичному рецепторі білка типу 2 мутанта праворуч
Анотація
1 відділ медицини алергії, легеневої та критичної допомоги, Медична школа університету Вандербільта, Нешвілл, штат Теннессі
2 Відділ кардіології
3 Кафедра фармакології
4 Кафедра патології, мікробіології та імунології
5 Кафедра анестезіології
6 Кафедра біології раку, і
7 Кафедра радіаційної онкології, Медичний центр університету Вандербільта, Нашвілл, штат Теннессі
- Анотація
- Повний текст
- Список літератури
- Добавки
- Цитується
- Пов’язані
Анотація
Обґрунтування: При спадковій легеневій артеріальній гіпертензії з мутацією зародкових ліній у гені кісткового морфогенетичного білкового рецептора типу 2 (BMPR2) дисфункція правого шлуночка (RV) пов’язана з ліпотоксичністю RV; однак основний механізм накопичення ліпідів невідомий.
Завдання: Ми припустили, що накопичення ліпідів у кардіоміоцитах з мутацією BMPR2 відбувається внаслідок змін транспорту ліпідів та порушення окислення жирних кислот (FAO), що посилюється високоліпідною (західною) дієтою (WD).
Методи: Ми використовували трансгенну мишачу модель легеневої артеріальної гіпертензії з мутантним BMPR2 та генерували клітинні лінії кардіоміоцитів з мутацією BMPR2. Електронну мікроскопію та метаболомічний аналіз проводили на RV мишей.
Вимірювання та основні результати: За допомогою аналізу метаболоміки ми виявили збільшення довголанцюгових жирних кислот у мутантних RV мишей BMPR2 порівняно з контролем, який корелював із серцевим індексом. Мутантні кардіоміоцити BMPR2 мали підвищений рівень ліпідів порівняно з контролем. Пряме вимірювання FAO у ВМПР-мутантному RV, що харчується WD, показало порушення споживання кисню, пов’язаного з пальмітатом, а аналіз метаболоміки показав зниження показників FAO. Використовуючи як мутантні BMV2 мишей, так і кардіоміоцити, ми виявили збільшення поглинання 14 C-пальмітату та транспортера жирних кислот CD36, що ще більше посилилося WD.
Висновки: Взяті разом, наші дані дозволяють припустити, що порушення ФАО та підвищена експресія ліпідного транспортера CD36 є ключовими механізмами, що лежать в основі відкладення ліпідів у мутантному RV BMPR2, які посилюються в присутності харчових ліпідів. Ці результати свідчать про важливі особливості, що ведуть до ліпотоксичності РШ при легеневій артеріальній гіпертензії, і можуть вказувати на нові напрямки терапевтичного втручання.
Показано, що накопичення ліпідів у правому шлуночку (RV) з мутацією морфогенетичного білкового рецептора типу 2 (BMPR2) пов'язано з недостатністю гіпертрофії RV як на тваринній моделі, так і на спадковій формі людської легеневої артеріальної гіпертензії (PAH), але Механізми накопичення ліпідів у РВ поки невідомі.
Сучасне дослідження розкриває основні механізми, що призводять до ліпотоксичності RV у спадковій ПАГ, використовуючи нову культивовану клітинну лінію кардіоміоцитів з мутантною експресією BMPR2 та трансгенну модель миші ПАГ з тією ж мутацією BMPR2. Наші дослідження демонструють, що порушення окиснення жирних кислот є ключовим механізмом, що лежить в основі накопичення ліпідів у мутантному RV BMPR2, а підвищена експресія молекули транспортера ліпідів CD36 також сприяє накопиченню ліпідів. Це дослідження також демонструє, що ці зміни посилюються у присутності підвищених харчових ліпідів. Ці результати допоможуть розробити нові напрямки терапевтичного втручання.
Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ) є руйнівним захворюванням, що характеризується прогресуючою облітерацією легеневої судинної системи, що спричиняє дисфункцію правого шлуночка (РШ), що призводить до серцевої недостатності та, нарешті, смерті (1). Повідомляється, що пацієнти із спадковою ПАУ (ГПГ) із мутацією зародкових ліній у гені кісткового морфогенетичного білкового типу 2 (BMPR2) представлені приблизно 10 роками раніше і мають більш важке захворювання та порушену гемодинаміку порівняно з пацієнтами з ідіопатичною ПАУ (2–5), припускаючи, що у PAH мутації BMPR2 пов'язані з різними фенотипами RV-хвороби. Трансформація сигналізації надсімейства фактор росту β/BMP пов’язана з розвитком неадаптивної гіпертрофії лівого шлуночка (6), хоча про цей шлях у РВ відомо мало. У людей з HPAH та на моделях тварин на HPAH ми опублікували, що експресія мутантного BMPR2 у RV пов'язана з недостатністю гіпертрофії RV, збільшенням трансформації генів сигнального шляху фактора росту-β, відхиленнями в метаболічних генах жирних кислот та посиленням відкладення ліпідів у Кардіоміоцити RV (7), що означає ліпотоксичну кардіоміопатію (8, 9), але механізм накопичення ліпідів RV у ПАУ на даний момент невідомий.
У кардіоміоцитах накопичення ліпідів може бути наслідком збільшення поглинання вільних ліпідів через молекули транспортера жирних кислот, порушення окислення жирних кислот (FAO) або посилення синтезу ліпідів у клітині. У кардіоміоцитах жирні кислоти є переважним джерелом енергії. Однак кардіоміоцити здатні до метаболічної пластичності і, отже, можуть адаптуватися до змін у навколишньому середовищі, переходячи на інші субстрати (10). Хоча зсув мітохондрій від жирних кислот до глюкози може бути критичним посередником дисфункції РШ при ПАГ, все більше доказів свідчить про те, що порушення обміну жирних кислот та дисфункція мітохондрій можуть сприяти відкладенню ліпідів та відмові РШ (7, 11–13). Крім того, високоліпідна (західна) дієта (ВЗ) може також викликати накопичення ліпідів кардіоміоцитів і сприяти дисфункції РШ (14). Тому ми висунули гіпотезу, що накопичення ліпідів у кардіоміоцитах з мутацією BMPR2 відбувається через порушення ФАО, що посилюється при ВД. Ми перевірили цю гіпотезу, використовуючи трансгенну мишачу модель PAH з повсюдною експресією мутантного BMPR2, а також в пробірці з використанням нової клітинної лінії кардіоміоцитів з мутацією BMPR2. Деякі результати цих досліджень раніше повідомлялись у формі реферату (15, 16).