Механізми протиракової та протизапальної дії вітаміну D Щорічний огляд

Щорічний огляд фармакології та токсикології

протизапальної

Вип. 51: 311-336 (Дата публікації тому, лютий 2011 р.)
Вперше опубліковано в Інтернеті як Загальний огляд 4 жовтня 2010 року
https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010510-100611

Аруна В. Крішнан та Девід Фельдман

Анотація

Кальцитріол, гормонально активна форма вітаміну D, оцінюється в клінічних випробуваннях як протираковий засіб. Кальцитріол чинить численні антипроліферативні, проапоптотичні та продиференціюючі дії на різні злоякісні клітини та уповільнює ріст пухлини на тваринних моделях раку. Кальцитріол також виявляє кілька протизапальних ефектів, включаючи придушення дії простагландину (PG), інгібування передачі сигналів стрес-кінази р38, а також подальшу продукцію прозапальних цитокінів та інгібування сигналізації NF-κB. Кальцитріол також зменшує експресію ароматази, ферменту, який каталізує синтез естрогену при раку молочної залози, як шляхом прямої репресії транскрипції, так і побічно за рахунок зменшення PG, які є основними стимуляторами транскрипції ароматази. Інші важливі ефекти включають придушення ангіогенезу пухлини, інвазію та метастазування. Ці дії кальцитріолу створюють основу для його потенційного використання в терапії раку та хіміопрофілактиці. Ми підсумовуємо стан досліджень із залученням кальцитріолу та його аналогів, що застосовуються окремо або в поєднанні з відомими протираковими препаратами.

Ключові слова

Фігура 1 Метаболізм вітаміну D. Вітамін D3 (холекальциферол) отримується з раціону або синтезується в шкірі за допомогою енергії сонячного світла (ультрафіолетові промені В) з попередника 7-дегідрохолестерину. Вітамін D3 спочатку гідроксилюється в печінці, утворюючи циркулюючий прогормон 25-гідрокси вітамін D3 [25 (OH) D3] за допомогою ферменту 25-гідроксилази (CYP27A1), а також, можливо, також інших ферментів (наприклад, CYP2R1). Перетворення 25 (OH) D в кальцитріол згодом здійснюється в нирках на жорстко контрольованій ферментативній стадії, каталізованій 1α-гідроксилазою (CYP27B1). Однак багато екстраренальних клітин, включаючи злоякісні клітини, також експресують 1α-гідроксилазу, яка не настільки жорстко регулюється, як нирковий фермент. У цих місцях концентрація циркулюючого 25 (OH) D3, який служить субстратом, визначає швидкість продукування кальцитріолу (пунктирна лінія), який викликає антипроліферативні ефекти, зв’язуючись з рецептором вітаміну D (VDR) і діючи автокринно/паракринно.