Механізми регулювання макрофагів жирової тканини М1 та М2 при діабеті, викликаному ожирінням мишей із цукровим діабетом

Анотація

МЕТА Охарактеризувати фенотипові зміни макрофагів жирової тканини (АТМ) за різних умов чутливості до інсуліну.

жирової

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ Кількість та експресію маркерних генів для макрофагів M1 та M2 з епідидимальної жирової тканини миші аналізували за допомогою проточної цитометрії після того, як мишей піддавали дієті з високим вмістом жиру (HFD) та піоглітазону.

РЕЗУЛЬТАТИ Більшість CD11c-позитивних макрофагів M1 та CD206-позитивних макрофагів M2 у жировій тканині епідидиму були чітко розділені за допомогою проточної цитометрії. Макрофаги M1 та M2 демонстрували абсолютно різні моделі експресії генів. Не тільки кількість банкоматів M1 та експресія маркерних генів M1, таких як фактор некрозу пухлини-α та білок-хемоаттрактант моноцитів, але також відношення M1 до M2 були збільшені HFD та зменшені внаслідок подальшої обробки піоглітазоном, припускаючи кореляцію з чутливістю до інсуліну всього тіла. Ми також виявили, що збільшена кількість банкоматів M2 після HFD була пов'язана з регульованою експресією інтерлейкіну (IL) -10, протизапального цитокіну Th2, у фракції адипоцитів, а також у жировій тканині. Системна надмірна експресія IL-10 аденовірусним вектором збільшила експресію маркерів М2 в жировій тканині.

ВИСНОВКИ Банкомати M1 та M2 складають різні підмножини макрофагів. Інсулінорезистентність пов'язана як з кількістю макрофагів М1, так і з відношенням М1 до М2. Підвищена експресія IL-10 після HFD може бути пов'язана зі збільшенням набору макрофагів М2.

Ожиріння та інсулінорезистентність тісно пов'язані зі станом слабкого запалення жирової тканини, де макрофаги, що мешкають, відіграють важливу роль (1–9). Макрофаги жирової тканини (АТМ) складаються щонайменше з двох різних фенотипів (тобто класично активованих макрофагів М1 та активованих М2 макрофагів). В недавньому звіті (10) було запропоновано, що банкомати M1 або M2 відрізняються наявністю або відсутністю CD11c, маркера макрофагів M1. Банкомати M1 продукують прозапальні цитокіни, такі як фактор некрозу пухлини (TNF) -α, інтерлейкін (IL) -6 та моноцитарний хемоаттрактантний білок (MCP) -1, таким чином, сприяючи індукції резистентності до інсуліну (11–13). З іншого боку, повідомляється, що банкомати М2, які є основними резидентними макрофагами в нежирній жировій тканині, мають різний профіль експресії генів, що характеризується відносно високою експресією CD206, аргінази-1, MglI та IL-10, які беруть участь у відновленні або переробці тканин (10–14).

Недавні дослідження продемонстрували участь банкоматів M1/​​M2 у регуляції чутливості до інсуліну. Делеція маркерних генів М1, таких як TNF-α (15) та мотив С-С хемокінових рецепторів (CCR) 2 (8), або абляція CD11c-позитивних клітин призвела до нормалізації чутливості до інсуліну (16). З іншого боку, миші із специфічним для макрофагів нокаутом активованого рецептором проліфератора пероксисоми (PPAR) γ або PPARβ/δ виявляли резистентність до інсуліну зі зменшеною кількістю та порушеною функцією макрофагів М2 (17–20). Останні дослідження також показали, що IL-4 або IL-13 з адипоцитів або гепатоцитів сприяє експресії PPARγ та PPARβ/δ у моноцитах, що призводить до диференціації М2 макрофагів. Хоча загальновизнано, що банкомати M1 індукують резистентність до інсуліну, виділяючи різноманітні прозапальні цитокіни, але як зараз банкомати M2 сприяють покращенню резистентності до інсуліну, наразі невідомо.

Нещодавно Lumeng et al. (10) використовував CD11c як маркер М1 в аналізі проточної цитометрії та повідомив, що ожиріння, спричинене дієтою з високим вмістом жиру (HFD), спричиняє перехід банкоматів із поляризованого стану М2 у худорлявих тварин у прозапальний стан М1. Однак точний механізм того, як підвищений коефіцієнт макрофагів М1 індукується ожиреними мишами, що страждають від дієти, до кінця не вивчений (наприклад, чи знову набрані макрофаги М1 із циркулюючих моноцитів, або макрофаги М2, присутні в нежирній жировій тканині, диференціюються в макрофаги М1 ?)