Механізми, що лежать в основі обмеження калорій та наслідків регулювання тривалості життя для старіння судин

Золтан Унгварі

1 Кафедра фізіології, Нью-Йоркський медичний коледж, Вальхалла, штат Нью-Йорк 10595

Крістіна Паррадо-Фернандес

2 Лабораторія експериментальної геронтології, Національний інститут старіння, Національний інститут охорони здоров'я, 5600 Nathan Shock dr. Балтимор, доктор медицини 21224

3 Laboratorio de Biología Celular, Університет Кордови

Анна Чішар

1 Кафедра фізіології, Нью-Йоркський медичний коледж, Вальхалла, штат Нью-Йорк 10595

Рафаель де Кабо

Анотація

Цей огляд зосереджується на нових доказах того, що послаблення продукції активних форм кисню (АФК) та пригнічення запальних шляхів відіграють центральну роль у протистарінні серцево-судинних ефектах обмеження калорій (CR). Особливий наголос робиться на потенційній ролі окислювально-відновної системи плазматичної мембрани в CR-індукованих шляхах, відповідальних за відчуття окисного стресу та підвищення стійкості клітинного окислювального стресу. Ми припускаємо, що КР підвищує біодоступність NO, зменшує генерування судин АФК, активує шлях Nrf2/ARE, індукуючи системи детоксикації АФК, надає протизапальну дію і, таким чином, пригнічує ініціацію/прогресування судинних захворювань, що супроводжують старіння.

Історична перспектива

Майже століття тому Морескі та Рус окремо опублікували свої спостереження щодо впливу недогодованих лабораторних тварин на трансплантовані та індуковані пухлини 1, 2. Через два десятиліття Маккей та його колеги вперше спостерігали продовження тривалості життя у лабораторних щурів, які дотримувались КР дієти. З тих пір CR інтенсивно вивчався, і постійні результати показували його сприятливий вплив на довголіття, вікові захворювання, ослаблення функціональних відхилень та канцерогенез у широкому спектрі видів та дієтичних рецептур 4 - 5. Незважаючи на ці спостереження, точний (і) механізм (и), що лежить в основі ефектів захисту КР та продовження тривалості життя, залишається невідомим. Можна з упевненістю сказати, що обмеження калорій зменшує швидкість метаболізму та окислювальну шкоду, покращує маркери діабету, такі як чутливість до інсуліну.

CR зменшує частоту серцево-судинних захворювань, і було показано, що він змінює нейроендокринну та симпатичну нервову систему у лабораторних тварин, і деякі з них повторюються в даний час у дослідженнях на людях. Зокрема, Національний інститут старіння через свою програму CALERIE (Всебічна оцінка довгострокових ефектів зменшення споживання енергії, започаткована в 2002 р.) Намагається фінансувати клінічні випробування з метою доцільності використання КР як терапевтичного інструменту, а також його наслідків та механізми профілактики захворювань. Дослідження CALERIE вивчають затримку супутніх захворювань, пов'язаних зі старінням, особливо тих, що пов'язані зі швидкістю метаболізму та біомаркерами старіння, вивчаючи ті, які прогнозують вікові захворювання, такі як серцево-судинні захворювання та діабет 2 типу 6-13 .

Окислювальний стрес, старіння та плазматична мембрана

Мітохондрії є основним джерелом виробництва АТФ. Під час окисного фосфорилювання мітохондрій утворюються активні форми кисню [АФК]. АФК пов'язані з пошкодженням ДНК, ліпідів та білків 14-16. Патологія старіння та вікових захворювань включає окислювальний стрес як ранній етап у своєму розвитку 17 - 19, що підтверджується зниженням антиоксидантного захисту та збільшенням окислювального ураження 20, 21. Старіння також пов'язане зі зміною рівнів антиоксидантної здатності та окислювальних пошкоджень, які нібито призводять до порушення мітохондрій. Ці зміни були пов’язані із збільшенням окисного пошкодження ДНК 22 - 25, ліпідів 26, 27 та білків 23, 28 - 30. Накопичення мутацій мітохондріальної ДНК, зазвичай ідентифікованих при вікових захворюваннях, індукує порушення мітохондріальних комплексів 31 - 33, включаючи активність мітохондріального комплексу III у віці серця 34. Порушення функції мітохондрій спричиняє дефіцит надходження АТФ, що призводить до подальших проблем у біохімічних шляхах 31 .

Теорія вільних радикалів старіння 35, 36 викликала значний інтерес щодо пошуку можливих біохімічних основ процесів старіння. Багато минулих досліджень показали, що CR зменшує вироблення активних форм кисню (АФК), тим самим мінімізуючи окислювальну шкоду 37, 38. Ці дослідження в сукупності призвели до гіпотези, згідно з якою CR за рахунок зменшення окисного стресу продовжує тривалість життя. Мембрани мітохондрій 39 та плазми 40 є місцями активного та рясного утворення АФК, і тому вони мають високий ризик пошкодження АФК. Отже, з цього випливає, що центральний механізм дії CR може включати зміни мембрани, які або зменшують вироблення АФК, або протистоять окислювальним пошкодженням.