Механізми тромбоутворення при ожирінні
Анотація
Мета огляду
Ожиріння стало всесвітньою епідемією, яка зумовлює збільшення захворюваності та смертності від тромботичних розладів, таких як інфаркт міокарда, інсульт та венозна тромбоемболія. Ефективна профілактика та лікування тромбозів у пацієнтів із ожирінням обмежується неповним розумінням основних протромботичних механізмів та невизначеністю щодо ризиків, переваг та дозування антикоагулянтів у цій популяції пацієнтів.
Останні висновки
Цей огляд узагальнює наше сучасне розуміння усталених та нових механізмів, що сприяють протромботичному стану, спричиненому ожирінням. Висвітлено механістичний вплив хронічного запалення та порушення фібринолізу при опосередкуванні тромбозу, пов’язаного з ожирінням. Також розглядаються останні дані, що демонструють аберрантну експресію адипокінів та мікроРНК, які, як видається, функціонують як ключові модулятори прозапальних та протромботичних шляхів при ожирінні. Нарешті, обговорюються деякі проблеми та нові підходи до профілактики та лікування тромботичних розладів у пацієнтів із ожирінням та надмірною вагою.
Резюме
Хронічне запалення, спричинене ожирінням, та порушення фібринолізу, як видається, є основними ефекторними механізмами тромбозу при ожирінні. Прозапальні та гіпофібринолітичні ефекти ожиріння можуть посилюватися при нерегульованій експресії та секреції адипокінів та мікроРНК, що ще більше збільшує ризик тромбозу та пропонує нові потенційні мішені для терапії.
ВСТУП
Ожиріння стало епідемією в США. Нещодавнє статистичне оновлення Американської кардіологічної асоціації підрахувало, що поширеність ожиріння, що визначається як ІМТ більше 30 кг/м 2, досягла 35% серед дорослих американців у 2010 р. [1▪]. Ще більш тривожним є те, що сукупна поширеність ожиріння та надмірної ваги, що визначається як ІМТ більше 25 кг/м 2, оцінюється як 68%, і, як очікується, ці цифри будуть продовжувати зростати. За останні три десятиліття поширеність ожиріння у дітей віком 6–11 років різко зросла - з менш ніж 5% до понад 20% [1▪]. Факторами, що сприяють епідемії ожиріння, є збільшення споживання калорій та зниження фізичної активності серед громадян США [1▪]. Збільшується також поширеність ожиріння у всьому світі. За останніми даними ВООЗ, з 1980 року загальна поширеність ожиріння зросла більш ніж удвічі [2]. У 2008 році понад 1,4 мільярда дорослих мали надлишкову вагу і майже 500 мільйонів страждали ожирінням [2].
Високий ІМТ визнаний основним фактором ризику тромботичних розладів, таких як серцево-судинні захворювання, інсульт та венозна тромбоемболія. Ожиріння є відомим предиктором інфаркту міокарда, незалежно від статі, віку та етнічної приналежності [3,4]. Ожиріння також пов'язане з підвищеним ризиком ішемічного інсульту [5,6], тромбозу глибоких вен та легеневої емболії у чоловіків та жінок у всіх етнічних групах [7,8: 18].
Незважаючи на те, що певний час була визнана сильна зв'язок між ожирінням та тромботичною хворобою, клітинні та молекулярні механізми, відповідальні за протромботичний стан ожиріння, лише недавно почали з'являтися в результаті клінічних та лабораторних досліджень. У цьому огляді ми узагальнюємо ці нові дані та пропонуємо концептуальну основу для подальшої роботи. Ми також обговорюємо сучасні проблеми, з якими стикаються клініцисти у профілактиці та лікуванні тромботичних розладів у пацієнтів із ожирінням та надмірною вагою.
ОСНОВНІ ПРОТРОМБОТИЧНІ ШЛЯХИ ПРИ ожирінні
Ожиріння пов’язане із загальною дисрегуляцією метаболічного гомеостазу, що призводить до інсулінорезистентності, дисліпідемії, зміненої регуляції артеріального тиску та підвищеного ризику діабету, серцево-судинних захворювань, хронічних захворювань нирок та раку [9]. Серед безлічі метаболічних відхилень, пов’язаних із ожирінням, двома основними шляхами, найбільш відповідальними за тромбоз, спричинений ожирінням, є хронічне запалення та порушення фібринолізу (рис. 1).
Основні механізми тромбозу, пов’язаного з ожирінням. Ожиріння сприяє хронічному запаленню та порушенню фібринолізу, що призводить до підвищеного ризику тромбозу. Протромботичні ефекти ожиріння на запальні та антифібринолітичні шляхи модулюються, або “тонко налаштовуються” адипокінами та мікроРНК. Механізми ефектора включають дисфункцію ендотелію, розрив нальоту з опроміненням фактора тканини, активацію тромбоцитів та затримку лізису згустків.
Хронічне запалення
Використовуючи профілювання експресії генів, Freedman et al. [18] продемонстрували позитивну зв'язок між збільшенням ІМТ та експресією транскриптів транскриптів мРНК у тромбоцитах людини. Таким чином, стає очевидним, що активовані тромбоцити не тільки є медіаторами тромбозів, пов'язаних із запальними станами, але можуть також посилювати запальну реакцію в таких станах, як ожиріння, атеросклероз, ревматоїдний артрит та сепсис [19].
Нарешті, запальні стани, такі як ожиріння, пов’язані з підвищеним рівнем у плазмі певних факторів згортання крові, таких як фібриноген, фактор фон Віллебранда та фактор VIII [20]. Ці ефекти, ймовірно, опосередковані діями запальних цитокінів на гепатоцити та ендотеліальні клітини. Чи залишається невизначеним підвищений рівень факторів згортання крові безпосередньо до тромбозу, чи це просто біомаркери запалення.
Порушення фібринолізу
Фібриноліз є критичним фізіологічним процесом, що призводить до своєчасної деградації фібринового згустку плазміном. Швидкість фібринолізу в значній мірі регулюється інгібітором активатора плазміногену-1 (PAI-1), інгібітором серинової протеази, який секретується ендотелієм судин, печінкою та жировою тканиною. PAI-1 діє як потужний, незворотний інгібітор активаторів плазміногену, включаючи тканинний активатор плазміногену (tPA) та активатор плазміногену типу урокінази (uPA). І tPA, і uPA перетворюють плазміноген у плазмін, сприяючи тим самим фібринолізу, а PAI-1 сильно інгібує цей процес. Експресія PAI-1 помітно підвищена у вісцеральній жировій тканині при ожирінні [21], а у пацієнтів з центральним ожирінням у людей підвищений рівень циркулюючого PAI-1 [22]. Рівень PAI-1 у плазмі крові також підвищений у пацієнтів із ожирінням або метаболічним синдромом [23]. У пацієнтів із підвищеним ІМТ та співвідношенням попереку та стегон спостерігається підвищений рівень PAI-1, який можна скасувати шляхом інтенсивних втручань у спосіб життя для зниження ваги [24,25 cross.tv]. Цікаво, що було продемонстровано, що TNF-α підвищує регуляцію експресії PAI-1 [26], що свідчить про те, що підвищена антифібринолітична активність PAI-1 пов’язана з хронічним запальним станом ожиріння [27].
Зв'язок між ожирінням, підвищеним рівнем PAI-1 та тромбозом досліджували на моделях мишей. Як і у людей із ожирінням, рівні PAI-1 у плазмі крові вищі у людей з ожирінням у порівнянні з худими мишами [28]. Нагай та ін. [29] продемонстрували, що дефіцит PAI-1 у мишей призвів до повного скасування індукованого ожирінням прискорення оклюзії середньої мозкової артерії (модель ішемічного інсульту), припускаючи, що PAI-1 відіграє вирішальну механістичну роль у сприянні протромботичним ефектам ожиріння.