Метаболічні наслідки глюкокортикоїдів у складі дієти з високим вмістом жиру та протидія ефекту
Анотація
1. Вступ
Глюкокортикоїди (ГК) - це класифікація стероїдних гормонів, що виробляються природним шляхом шляхом активації осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГПА), які відповідають за опосередкування як імунної системи, так і енергетичного обміну. За останні шість десятиліть синтетичні ГК були створені як невід’ємний компонент гематологічної терапії раку [1], а також використовуються для лікування різних запальних станів та захворювань [2,3]. За оцінками, 1,0% –2,5% населення США у віці ≥20 років (
2 533 259 осіб) прописують пероральні ГК [4,5,6,7]. На жаль, хронічне або високе введення ГК пов’язане з численними побічними ефектами, такими як індукована стероїдами втрата скелетних м’язів (тобто міопатія) [8], периферична резистентність до інсуліну [9], ожиріння вісцеральної системи [10] та розвиток діабету [11]. . ГК часто асоціюються із надмірним збільшенням ваги у людей та тварин [12], що може бути пов'язано, принаймні частково, із підвищеним прагненням до енергетично щільних продуктів "комфорту" (наприклад, з високим вмістом жиру, простих цукрів) [ 13,14]. Ряд останніх досліджень на гризунах почав досліджувати взаємозв'язок між неправильним вибором дієти, таким як дієта з високим вмістом жиру (HFD), у поєднанні з хронічним або високим дозуванням ГК. Не виключено, що пацієнти, які приймають екзогенні ГК, можуть бути більш сприйнятливими до неправильного вибору їжі, але ефект збільшення споживання жиру в поєднанні з підвищеними екзогенними ГК був досліджений лише нещодавно.
У цій роботі буде узагальнено наявну інформацію щодо метаболічних наслідків, пов’язаних із колективними наслідками підвищення рівня ГК та СНЧ (тобто дієти, збагаченої насиченими жирами). Ця інформація є критично важливою та клінічно важливою, оскільки кількість пацієнтів, які приймають екзогенні ГК, зростає і підкреслює важливість дієти з низьким вмістом жиру, коли людям проводять курс лікування ГХ.
2. Огляд ГК у галузі охорони здоров’я та хвороб
Кілька кардіометаболічних захворювань (тобто центральне ожиріння, діабет 2 типу, діабет 1 типу, метаболічний синдром та переддіабет) пов'язані із підвищенням концентрації ГХ [15]. Підвищення рівня ГК, яке може бути результатом самої хвороби або може спричинити прогресування захворювання, впливає на ряд метаболічних та поведінкових елементів [16]. Взаємодія глюкокортикоїдів/глюкокортикоїдних рецепторів (GC/GR) відіграє вирішальну роль у підтримці загального гомеостазу глюкози в ряді тканин, включаючи головний мозок та периферію, оскільки підтримка системного вуглеводного обміну вимагає складної регуляції між різними периферичними органами, крім центральних нервова система. Тонкі зміни як секреції кортизолу, так і/або тканиноспецифічної реактивації менш активних ГХ (тобто кортизону) до більш активної форми (тобто кортизолу), через рецептор ферменту 11β-гідроксистероїддегідрогенази 1 (11β-HSD1), є можливий зв’язок між біологією ГХ та розвитком резистентності до інсуліну [17] та метаболічним синдромом/цукровим діабетом 2 типу (T2DM) [18,19,20].
Завдяки своїм системним катаболічним діям, ГХ збільшують вироблення печінкової глюкози [21], деградацію білка скелетних м’язів [22] та ліполіз [23]. Таким чином, або ендогенне перевиробництво (хвороба Кушинга), або екзогенне підвищення ГК за допомогою терапевтичного лікування пов'язані з основними порушеннями обміну речовин, що часто завершується розвитком T2DM, особливо в умовах підвищеного споживання калорій (Рисунок 1).
Патофізіологія розвитку діабету. Розвиток явного діабету відбувається за допомогою ряду механізмів, які працюють разом, щоб вплинути на підвищення рівня глюкози в крові, що в кінцевому підсумку викликає гіперглікемію. Глюкокортикоїди (GC), вільні жирні кислоти (FFA), діацилгліцерин (DAG).
3. Метаболічні дії ГК у скелетних м’язах, печінці та жировій тканині
3.1. ГК викликають дисліпідемію та інгібують білки, що сигналізують про інсулін, у скелетних м’язах
Інсулінорезистентність, яка є порушенням реакції чутливих до інсуліну тканин на інсулінову сигналізацію, є характерною особливістю T2DM і відіграє ключову роль у патогенезі захворювання [34,35]. Системна чутливість до інсуліну в умовах після їжі здебільшого визначається чутливістю до інсуліну скелетних м’язів, хоча печінка також відіграє певну роль [36]. Гіперінсулінемія, навіть на фізіологічному рівні, може насправді стимулювати подальше погіршення чутливості до інсуліну при цукровому діабеті, сприяючи тим самим порочному кругообігу, який вимагає невпинного попиту на функцію β-клітин підшлункової залози [36].
3.2. ГХ викликають печінкову резистентність до інсуліну та дисліпідемію
Печінка є головним органом, відповідальним за регуляцію гомеостазу глюкози та ліпідів. У стані голодування вироблення глюкози в печінці через глюконеогенез (ГНГ) та глікогеноліз (ГГЛ) допомагає підтримувати евглікемію. У годуванні годування посилене надходження глюкози в печінку та зменшення вироблення глюкози є важливими компонентами контролю глюкози після їжі. При підвищеній концентрації глюкози в плазмі інсулін відповідає за придушення ендогенного вироблення глюкози [57], тоді як ГК та глюкагон збільшують печінковий вихід глюкози, що є нормальною реакцією натщесерце або катаболічному стані (наприклад, тривалі фізичні вправи). За наявності підвищення ГК продукція глюкози в печінці підвищується безпосередньо шляхом активації ферментів, відповідальних за вироблення глюкози (див. Нижче), і побічно шляхом сприяння підвищеній печінковій резистентності до інсуліну [58,59].
Індукована GC печінкова резистентність до інсуліну призводить до порушення придушення вироблення печінкової глюкози інсуліном [60]. Як правило, ГК здійснюють свої дії завдяки транскрипційній регуляції ряду генів, що беруть участь у метаболізмі вуглеводів печінки, включаючи глюкозо-6-фосфатазу (G6Pase) та фосфоенолпіруваткарбоксикіназу (PEPCK), ферменти, що обмежують швидкість, що беруть участь у СПГ [61,62] . Обидва ці ферменти містять елемент глюкокортикоїдної відповіді (GRE) у своїх промоторних областях, що дозволяє GCs безпосередньо модифікувати свою експресію генів. Оскільки ГК за своєю суттю є катаболічними, вони також здатні розщеплювати як запаси білка, так і жиру, зрештою збільшуючи доступність субстратів для СПГ. Більше того, подібно до того, що спостерігається в скелетних м'язах, індуковане ГХ підвищення рівня відкладення ліпідів у нутрощах збільшує надходження плазми NEFA та TG до печінки, що опосередковано індукує печінкову резистентність до інсуліну [63]. Це накопичення ліпідів у печінці, також відоме як гепатостеатоз, може призвести до неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) [28] і, можливо, до більш важких захворювань печінки, таких як неалкогольний стеатогепатит, фіброз, цироз та рак [64]. ].
3.3. ГК збільшують розповсюдження жирових тканин та ліполіз
Чітко встановлено, що підвищення ГК у пацієнтів із хворобою Кушинга чи в результаті екзогенної терапії кортикостероїдами спричиняє надмірне ожиріння [65]. Ця знахідка є дещо дивною, оскільки, як видається, ГК здійснюють катаболічні дії у всіх інших метаболічно активних тканинах (тобто скелетних м’язах, печінці та кістках) [66]. Однак у самій жировій тканині було показано, що ГК відіграють суперечливу роль у метаболізмі ліпідів, спричинюючи як посилений ліполіз, так і посилене ожиріння вісцеральної тканини [23]. Як правило, ГК посилюють ліполіз у зрілих адипоцитах за рахунок посиленої транскрипції та експресії білків ліпази, жирової тригліцерид-ліпази (ATGL) та гормоночутливої ліпази (HSL) [67,68], тоді як підвищене центральне ожиріння відбувається за рахунок регуляції проліферації жирових клітин на додаток до збільшене споживання їжі [69]. Чи змінюють ГК зміни в стимульованому катехоламінами ліполізі, дещо неясно [23].