Миші Моделі людських GWAS Хіти для ожиріння та діабету в постгеномну еру для
Саманта Лейбер
1 Відділ генетики ссавців, Рада з медичних досліджень, Інститут Гарвелла, Оксфордшир, Великобританія
2 Кафедра фізіології, анатомії та генетики Оксфордського університету, Оксфорд, Великобританія
Роджер Д. Кокс
1 Відділ генетики ссавців, Рада з медичних досліджень, Інститут Гарвелла, Оксфордшир, Великобританія
Останніми роками загальногеномні дослідження асоціацій (GWAS) виявили сотні локусів та тисячі однонуклеотидних поліморфізмів (SNP), пов’язаних із цукровим діабетом 2 типу (T2DM) та ознаками ожиріння [наприклад, індексом маси тіла (ІМТ) та талією. – Співвідношення чіпів (WHR)] у людській популяції (1–4). Переважна більшість цих SNP знаходяться в некодуючих областях геному і дистальніше від промоторів, що припускає, що вони діють за допомогою генної регуляції, що ускладнює їх функціональну інтерпретацію (5). У сукупності порівняння епігенетичного ландшафту між мишами та людиною створило нові шляхи, пов’язані з ожирінням та діабетом, і насправді міжвидова консервація успішно застосовується як критерій для пошуку функціональних та важливих для захворювання елементів (6–8). На відміну від цього, порівняльний аналіз епігеному миші та людини у тканинах у цілому показав наявність цис-регуляторної розбіжності (9, 10). Нові інженерні підходи миші разом з біоінформатичною дисекцією асоційованих з ознаками областей, наприклад, епігенетичні модифікації та взаємодія геномів дають великі перспективи для повного розуміння основних механізмів некодуючих варіантів T2DM та ожиріння, пов’язаних із захворюваннями людини.
Контекстно-специфічна природа сигналів GWA людини у людини
Збереження людини та миші
Епігеномне збереження між людиною та мишею - уявлення від консорціуму кодування миші
У сукупності, хоча СНГ-регулятивний ландшафт суттєво розходився між людьми та мишами на глобальному рівні, СНП, пов'язані з людськими ознаками, збагачуються в місцях, які зберігаються між двома видами для більшості досліджуваних ознак.
Потенціал для нових стратегій в моделюванні мишачих моделей
Функціональна перевірка варіантів у людини та миші. Інтегративний підхід для генерації значущих та інформативних моделей миші сигналів досліджень асоціації геном людини (GWAS). Розшифровка підгрунтя сигналу асоціації в контексті людини є дуже важливою. Для механістичних досліджень in vivo епігеномне порівняння від людини до миші може допомогти у виборі відповідної моделі миші, наприклад, у випадку низького або недостатнього функціонального збереження регуляторної ділянки (або відсутності наборів даних, які можуть визначити остання) класична маніпуляція з цільовим геном-цільовим геном може виявитися цінною; у випадку високої функціональної збереженості (на основі геномної та біоінформатичної дисекції локусів) модель, яка вибірково маніпулює регуляторною областю, може бути в принципі корисною. Очікується, що порівняння епігенома людини та миші стане все більш потужним із покращенням якості, а також всебічністю наборів та інструментів геномних даних. Трансляційна корисність буде залежати від обраної моделі миші, а отримана інформація може забезпечити зворотний зв'язок та допомогти інтерпретувати людські сигнали GWAS.