Моделі проти ожиріння минулих, теперішніх та майбутніх моделей захворювань; Механізми

Моделі та механізми захворювань

Знайдіть цього автора на Google Scholar
Знайдіть цього автора на PubMed
Шукайте цього автора на цьому сайті
Для листування: [email protected]

Анотація

Вступ

Ожиріння, яке найчастіше визначають як індекс маси тіла (ІМТ) ≥30 кг/м 2 і спричинене дисбалансом між споживанням та витратою енергії, широко визнано як найбільша та найбільш швидкозростаюча проблема охорони здоров'я в розвинених країнах та країнах, що розвиваються ( https://apps.who.int/infobase/Publicfiles/SuRF2.pdf). Поширеність розладу серед дорослих зросла більш ніж утричі за останнє десятиліття, і ожиріння в даний час зачіпає приблизно 30–35% загальної популяції в США та 25% у Великобританії (Національне аудиторське бюро, 2001) (http: // www .ic.nhs.uk/колекція статистики та даних/здоров’я та стиль життя/ожиріння/статистика-ожиріння-фізична активність-та-дієта-англія-2010). За підрахунками, у 2005 році близько 400 мільйонів дорослих людей у всьому світі страждали ожирінням, загалом 1,6 мільярда мали надлишкову вагу (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html). Особливе занепокоєння викликає асоційована епідемія ожиріння у дітей та підлітків; прогнозується, що нинішня поширеність у цих популяціях 7-10% принаймні подвоїться до 2025 року (McPherson et al., 2007), і є вагомі докази збереження у зрілому віці (Freedman et al., 2001; Daniels, 2006b).

Альтернативною стратегією хірургічного втручання є розробка терапевтичних засобів, які можуть зменшити масу тіла за рахунок зменшення споживання або поглинання їжі та/або збільшення витрат енергії (Cooke and Bloom, 2006; Sargent and Moore, 2009). На жаль, незважаючи на те, що ця стратегія наполегливо реалізовувалась понад півстоліття, дотепер ця стратегія показала лише обмежений успіх. Багато нових агентів, проголошених як відповідь на проблему ожиріння, були поспішно відкликані через неприйнятний тягар побічних ефектів. Дійсно, нещодавній огляд досить песимістично дійшов висновку, що «історія розробки ліків проти ожиріння далека від слави, з тимчасовими чарівними кулями та лише кількістю агентів, які в даний час мають ліцензію на клінічне використання» (Rodgers et al., 2010). Тому терміново потрібні нові методи лікування ожиріння, які переносяться як краще, так і ефективніше (Halford et al., 2010; Kennett and Clifton, 2010; Rodgers et al., 2010; Vickers et al., 2011). У цьому контексті основні нещодавні досягнення в нашому розумінні базової нейробіології апетиту та енергетичного гомеостазу визначили численні цілі для потенційного розвитку ліків проти ожиріння (Wilding, 2007; Heal et al., 2009; Halford et al., 2010). Метою цього коментаря є розміщення цих подій у контексті шляхом аналізу фармакотерапії ожиріння з точки зору його минулого, сьогодення та майбутнього.

Щоб підготувати сцену, важливо визнати, що після доклінічної ідентифікації потенційно важливих нових терапевтичних засобів випробування лікарських препаратів на людях проходять кілька етапів розвитку. Фаза I зазвичай фокусується на переносимості, безпеці та фармакокінетиці; Фаза II щодо підтвердження концепції (механізм, ефективність та безпека); Фаза III щодо підтвердження ефективності та профілю побічних ефектів у великих багатоцентрових випробуваннях; та Етап IV щодо довгострокового моніторингу та збору даних після затвердження урядом. Заява на схвалення від Адміністрації США з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) або Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) подається після фази III.

Минуле

Симпатоміметики центральної дії, такі як похідні амфетаміну дезоксиефедрин, фентермін та діетилпропіон, були одними з найбільш ранніх фармакологічних засобів, що використовувались для схуднення (Colman, 2005; Wilding, 2007). Вони були популярні в 1950-х і 1960-х роках, але зростаюча стурбованість щодо серцево-судинного ризику та потенціалу зловживань призвела до помітного зменшення їх використання на початку 1970-х. Незважаючи на те, що все ще доступні у багатьох країнах, фентермін та діетилпропіон в 70-х і 80-х роках були переважно витіснені серотоніновими (5-НТ) вивільнюючими агентами фенфлураміном та дексфенфлураміном. З самого початку було відомо, що препарати цієї серії мають потенціал викликати первинну легеневу гіпертензію, проте ризик вважався досить низьким на тлі переваг втрати ваги. На початку 1990-х років докази вищої ефективності будь-якої сполуки, яка давалася окремо, призвели до широкого застосування в США комбінованого лікування фентерміном та фенфлураміном (Weintraub et al., 1992). Однак лише за кілька років повідомлення про серцеву вальвулопатію (Connolly et al., 1997), особливо коли ці агенти поєднувались з фентерміном, змусили виробників вилучити з ринку фенфлурамін та дексфенфлурамін.