Моделювання ожиріння та пов’язаних з ним розладів у фізіології дрозофіли

Програма з розвитку та біології стовбурових клітин, Лікарня для хворих дітей та Відділ молекулярної генетики, Університет Торонто, Торонто, Онтаріо, Канада

Анотація

Останніми роками ожиріння було визнано головною проблемою охорони здоров’я завдяки збільшеній поширеності як серед дітей, так і серед дорослих та пов’язаності з численними ускладненнями, що загрожують життю, включаючи діабет, серцеві захворювання, гіпертонію та рак. Ожиріння - це складний розлад, який є результатом взаємодії між схильними генетичними та екологічними факторами. Однак точний характер цих взаємодій ген-ген та ген-середовище залишається незрозумілим. Тут ми опишемо нещодавні дослідження, які демонструють, як плодових мух можна використовувати для виявлення та характеристики механізмів, що лежать в основі ожиріння, та для встановлення моделей розладів, пов’язаних з ожирінням.

За останнє десятиліття поширеність ожиріння досягла тривожних рівнів, в результаті чого Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) визнала його глобальною епідемією, яка зачіпає значну частину населення як у розвинутих, так і в країнах, що розвиваються. ВООЗ підрахувала, що до 2015 року у всьому світі буде 2,3 мільярда дорослих із надмірною вагою, 700 мільйонів з яких класифікуються як ожиріння (72). Ожиріння - це метаболічний розлад, який може включати гіперглікемію, гіпертонію та гіперліпідемію (69, 71) і тісно пов’язаний з високим рівнем захворюваності на цукровий діабет, атеросклероз та серцево-судинні захворювання (20, 32). Крім того, ожиріння посилює багато проблем зі здоров'ям, включаючи, але не обмежуючись цим, апное сну, артроз, жовчнокам'яну хворобу та деякі види раку (15, 65). Клінічно та фізіологічно ожиріння є дуже різнорідним захворюванням. На додаток до факторів навколишнього середовища, таких як дієта з високим вмістом жиру та малорухливий спосіб життя, також вважається, що генетична схильність також сприяє дисбалансу між споживанням та витратою енергії, що в кінцевому підсумку призводить до ожиріння та пов'язаних із цим захворювань (34). Незважаючи на інтенсивний аналіз, етіологічні механізми, що призводять до енергетичного дисбалансу та ожиріння, до кінця не вивчені.

Нещодавно генетичні модельні організми, що не є ссавцями, включаючи нематоди, даніо та плодові мухи, стали чудовими парадигмами для вивчення найрізноманітніших захворювань людини. Drosophila melanogaster є особливо потужною моделлю завдяки широкому набору доступних генетичних інструментів, короткому часу генерації та здатності проводити широкомасштабні, неупереджені генетичні скринінги вперед. Більше того, аналіз Дрозофіла геном показав, що ~ 75% усіх відомих генів, пов'язаних із захворюваннями людини, зберігаються у мух (56).

Нещодавно, Дрозофіла використовувались у дослідженнях метаболічних розладів, оскільки мухи мають багато тих самих основних метаболічних функцій, що і ссавці, включаючи здатність підтримувати гомеостаз цукру, зберігати та мобілізувати запаси енергії та модулювати споживання їжі у відповідь на харчові сигнали, і багато з них молекулярні механізми, що регулюють ці метаболічні процеси, зберігаються. Крім того, багато метаболічні органи та тканини ссавців мають функціонально аналогічні аналоги у мух, включаючи печінку, підшлункову залозу та жирову тканину (див. Таблицю 1). Наприклад, тіло з муховим жиром служить місцем накопичення енергії у вигляді ліпідів та глікогену, подібних до білої жирової тканини ссавців та печінки (12). Помітним винятком є відсутність у мухи еквівалента коричневої жирової тканини, яка бере участь у витратах енергії у ссавців. У цьому огляді ми порівняємо механізми, що використовуються мухами для підтримання енергетичного балансу, з механізмами, що використовуються у ссавців, та обговоримо корисність Дрозофіла моделі для вивчення ожиріння та пов'язаних з ним розладів.

Таблиця 1 Збереження метаболічних тканин між ссавцями та Дрозофіла

Ліпіди виконують багато важливих функцій у клітинах. Вони є важливими структурними компонентами клітинних мембран, є важливими сигнальними молекулами, а також служать джерелом енергії в періоди тривалого дефіциту поживних речовин. Таким чином, контроль ліпідного обміну має вирішальне значення для нормального розвитку та фізіології (25, 38). Ці метаболічні процеси ліпідів використовують складний набір механізмів, що регулюють поглинання, транспорт, зберігання та мобілізацію ліпідів, які зберігаються між ссавцями та мухами (див. РИСУНОК 1), і їх порушення регуляції може призвести до надмірного зберігання ліпідів та ожиріння.

ФІГУРА 1.Шляхи метаболізму ліпідів у ссавців та Дрозофіла

Всмоктування ліпідів і транспорт

Що стосується енергетичного метаболізму, вирішальну роль відіграє гілка метаболізму жирних кислот (ФА), яка включає синтез і поглинання ФА, зберігання ФА у вигляді триацилгліцеридів (ТАГ) та перетворення ФА для отримання енергії. Подібно до хребетних, Дрозофіла можуть отримувати ФА зі свого раціону, як правило, у формі ТАГ, який розпадається на вільні ФА (ФФА) та моноацилгльцериди (МАГ) ліпазами, включаючи магро, яка гомологічна шлунковій ліпазі ссавців (63). Експресія магро безпосередньо регулюється ядерним рецептором-сиротою DHR96 (63), гомологом печінкових рецепторів X, необхідних для регулювання рівня тригліцеридів у мишей (60). Мутантні мухи DHR96 є нежирними, стійкими до ожиріння, спричиненого дієтою, і нечутливі до лікування інгібітором ліпази, що припускає, що дефект розщеплення харчових ліпідів впливає на накопичення жиру в цих мутантах (63).

Потім FFA і MAG у просвіті кишечника можуть засвоюватися ентероцитами і перетворюватися в діацилгльцерид (DAG), який експортується до гемолімфи (муховий еквівалент крові) у вигляді частинок ліпопротеїну (також званий ліпофорин). На відміну від хребетних, ці частинки ліпопротеїнів присутні в гемолімфі і не потребують синтезу de novo (12). Більше того, вважається, що частинки ліпопротеїдів комах є багаторазовою човниковою системою, оскільки вони можуть доставляти свій ліпідний вантаж до тканин-мішеней без інтерналізації та деградації самої частинки (12). Ще одна точка розбіжності між Дрозофіла і ссавці є переважним нейтральним ліпідом у циркуляції: DAG у мух проти TAG у ссавців. Невідомо, чи забезпечує ацилгліцерид якусь виразну перевагу. Однак, принаймні, в системі комах ліпофорини, які несуть DAG, здається, ефективніше функціонують як човники багаторазового використання порівняно з ліпофоринами у видів, що несуть TAG (51).