Мозкова регуляція апетиту та ситості
Анотація
Інтерес до контрольного годування збільшився внаслідок епідемії ожиріння та зростання захворюваності на метаболічні захворювання. Мозок виявляє зміни в запасах енергії та запускає метаболічні та поведінкові реакції, призначені для підтримки енергетичного балансу. Енергетичний гомеостаз контролюється головним чином нейрональними ланцюгами в гіпоталамусі та стовбурі мозку, тоді як аспекти винагороди та мотивації харчової поведінки контролюються нейронами в лімбічних областях та корі головного мозку. У цій статті наводиться інтегрований погляд на те, як метаболічні сигнали, що надходять із шлунково-кишкового тракту, жирової тканини та інших периферичних органів, спрямовують мозок на регулювання харчування, витрат енергії та гормонів. Знання цих складних шляхів має вирішальне значення для патогенезу та лікування ожиріння та порушень обміну глюкози та ліпідів.
Історична перспектива
Зв’язок кишечник-мозок
Нейронний зв’язок між кишечником та мозку досліджували за допомогою хірургічного та хімічного підходів [11]. Стимуляція шлункового шлунка або роздуття повітряних куль викликає насичення. Вливання розчинів, багатих жиром, вуглеводами та білками, в проксимальний відділ тонкої кишки зменшує обсяг подальшого прийому їжі. Цей ефект блокується нанесенням сенсорного нейротоксину капсацину на блукаючий засіб або хірургічною денервацією [11-13]. Хірургічне порушення сенсорних волокон блукаючого кишечника збільшує розмір і тривалість прийому їжі [12]. Блокада аферентної передачі блукаючого стовбура мозку за допомогою антагоніста рецептора N-метил-d-аспартату MK801 також збільшує розмір їжі [14]. Разом ці дослідження демонструють потужний контроль негативного зворотного зв'язку вагусної аферентної іннервації під час годування [11-13].
Шлунково-кишковий тракт виділяє гормони, які контролюють годування. Ці пептиди отримують доступ до мозку частково через область постреми, навколошлуночковий орган, розташований у даху 4-го шлуночка. Область постреми розташована над НТС, що дозволяє нейронам реагувати безпосередньо на циркулюючі гормони кишечника і передавати ці сигнали нейрональним ланцюгам в стовбурі мозку і передньому мозку.
Холецистокінін (CCK) був першим секретованим кишечником пептидом, який був визначений як фактор насичення [15]. CCK зменшує кількість їжі [15, 16]. Антагоністи рецепторів CCK1 блокують ефекти ситості вливань поживних речовин у кишечник та стимулюють годування у годуваних тварин [17]. Блукаючий нерв в кишечнику експресує рецептори CCK1 і стимулюється CCK. Хімічна чи хірургічна сенсорна ваготомія усувала ефекти насичення CCK у гризунів [12, 15, 16]. Порівняно з нежирними контрольними щурами Long-Evans Tokushima Otsuka (LETO), миші Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF), у яких відсутні функціональні рецептори CCK1, надмірно споживали дієту з високим вмістом жиру, що призвело до ожиріння та діабету [17]. Гіперфагія у цієї тварини була пов'язана з вищою експресією нейропептиду Y (NPY) у дорсомедіальному ядрі гіпоталамуса [17]. На відміну від цих результатів у щурів OLETF, дієта з високим вмістом жиру збільшила споживання їжі та спричинила ожиріння в однаковій мірі як у мишей, що нокаутували дикий тип, так і у рецепторів CCK1 [17, 18]. Більше того, на відміну від щурів OLETF, експресія гена NPY не збільшувалась у дорсомедіальному ядрі у мишей з дефіцитом рецептора CCK1 [17]. Таким чином, рецептори CCK1 по-різному впливають на споживання їжі та вагу у видів гризунів.
Глюкагоноподібний пептид (GLP) -1 відщеплюється від проглюкагону і виділяється з L-клітин кишечника у відповідь на прийом їжі [19]. Агоністи GLP-1 та рецепторів GLP-1 більш тривалої дії, такі як екзендін-4, зменшують споживання їжі гризунами, коли їх вводять у мозок або периферично [19, 20]. Імовірно, ці сполуки націлені на область постреми, НТС та ядро паравентрикулярного гіпоталамусу [19, 20]. GLP-1 має сильну інкретинову дію на секрецію інсуліну, тому міметичний ексенатид GLP-1 використовується як протидіабетичний засіб [19, 20]. Більше того, ексенатид викликає нудоту у деяких пацієнтів. Оскільки GLP-1 швидко інактивується дипептидилпептидазою (DPP) у циркуляції, розроблені інгібітори DPP-IV для продовження активності GLP-1 [19, 20]. В даний час ситагліптин використовується для лікування діабету. На відміну від ексенатиду, інгібування DPP-IV суттєво не впливає на споживання їжі та вагу. Оксинтомодулін також отримують з проглюкагону і спільно секретується з GLP-1 кишковими L-клітинами після прийому поживних речовин [19, 20]. Оксинтомодулін викликає ситість, збільшує витрати енергії та зменшує вагу [20].
Пептид YY (PYY) 3-36 є основною формою циркуляції PYY [20, 21]. PYY3−36 спільно секретується з GLP-1 та оксинтомодуліном. У ранніх дослідженнях повідомлялося, що PYY3−36 зменшує споживання їжі шляхом інгібування нейронів NPY/AGRP в дугоподібному ядрі гіпоталамусу через рецептори NPY-Y2 [21, 22]. Однак ефект ситості PYY-36 може бути мінімізований стресом і не підтверджений іншими [23, 24].
Амілін ко-секретується з інсуліном з β-клітин підшлункової залози і надає потужний протидіабетичний ефект [20]. Прамлінтид, аналог аміліну, покращує рівень глюкози в крові, а також зменшує апетит і вагу [20].
Грелін - це 28-амінокислотний пептид, що синтезується переважно в шлунку [25, 26]. Біоактивний пептид має бічну групу, пов’язану з О-октаноїлом, на 3-му сериновому залишку. Ця модифікація необхідна для впливу греліну на годування. Рівень греліну підвищується під час позбавлення їжі у тварин і до їжі у людей, і може служити критичним сигналом для викликання голоду під час посту. Периферичне або безпосереднє введення греліну в мозок стимулює харчування [26]. Вважається, що місцем дії греліну на годування є гіпоталамус, де рецептор секретагогу гормону росту, який опосередковує клітинну дію греліну, знаходиться у вентромедіальних та дугоподібних ядрах, зокрема нейронах, що експресують NPY та AGRP [25, 26]. Грелін індукує синаптичну пластичність середнього мозку, а також гіпокампу, де грелін був залучений до навчання [27, 28]. Окрім стимулювання споживання їжі та сприяння набору ваги, грелін бере участь у метаболізмі глюкози [29, 30]. Делеція греліну у мишей підвищувала базальний рівень інсуліну, посилювала глюкозо-стимульовану секрецію інсуліну та покращувала периферичну чутливість до інсуліну [29, 30]. Так само антагоністи рецепторів секретагогу гормону росту посилювали секрецію інсуліну у гризунів [31].
Пептиди, отримані з кишечника, є привабливими мішенями для посилення ситості та обмеження розміру їжі, але потенціал для розробки ліків загрожує труднощами. Гормони кишечника мають короткий період напіввиведення, тому необхідні стабільні аналоги, як це має місце для ексенатиду та інгібіторів DPP-IV [20]. Гормони кишечника, напр. GLP-1 та CCK можуть спричинити нудоту та інші побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, що може обмежити їх терапевтичне застосування. Крім того, через надлишкові нейронні та гормональні механізми в кишечнику сумнівно, що націлювання на обмежену кількість пептидів є життєздатним терапевтичним підходом. Дійсно, генетичні маніпуляції з анорексигенними гормонами кишечника рідко спричиняють явні зміни у харчуванні, вазі та обміні речовин [29, 30, 32]. Однак зміни гормонів кишечника можуть пояснити швидкі наслідки шунтування шлункового шлунку Roux-en-Y для зменшення ваги та зворотного діабету [33, 34]. GLP-1 підвищується після шлункового шунтування та може пригнічувати апетит та посилювати секрецію інсуліну [34]. Зараз робляться зусилля, спрямовані на грелін для лікування анорексії та кахексії. Антагоністи Греліну мають потенціал для ожиріння та лікування діабету.
Взаємодія лептин-мозок
Значення нейропептидів гіпоталамусу в енергетичному гомеостазі було встановлено за допомогою методів абляції генів у мишей [37-42]. Абляція NPY/AGRP в дугоподібному ядрі у дорослих викликала швидке голодування [37, 38]. Делеція рецептора MCH або MCH-1 призвела до надмірно худих мишей [39, 40]. З іншого боку, відсутність POMC або функціонального рецептора меланокортину-4 спричинило гіперфагію та ожиріння [41, 42].