Найсинтетично найскладніший кандидат на наркотики коли-небудь у трубопроводі
Дерек Лоу, 20 червня 2019 р
Це цілком досягнення синтетичної хімії: похідне галіхондрину E7130 було синтезовано в 11-грамовій шкалі групою Кіші (папір з відкритим доступом). Я скопіював цю структуру безпосередньо з опублікованої статті, оскільки сьогодні просто не вистачає часу на її перемальовування! Це, безумовно, була б найскладніша структура природного продукту, коли-небудь синтезована в такому масштабі; Я не можу собі уявити, що ще щось наблизиться.
Дослідницькій групі довелося значно поліпшити синтез галіхондрину, щоб дійти до цього пункту - у статті зазначається, що перша ванна E7130 складала 109 загальних кроків (!) З комерційно доступних матеріалів і не була дуже чистою в кінці всього цього, або . Синтез на цьому рівні можна охарактеризувати як жорстокий, руйнуючий душу тріумф, що стосується мене; це просто величезна кількість роботи (розумової та фізичної). Покращений синтез все ще становить 92 етапи, але з набагато покращеним виходом і чистотою. Незважаючи на це, вийти на другий кінець з кількостями від 10 до 20 грамів після такого підйому просто важко передбачити, як і обсяг роботи, який потрібно було витратити на вдосконалення маршруту настільки, щоб навіть зробити це можливим. Свята корово, чи доводилось коли-небудь робити люди для цього зусилля сполук на ранніх стадіях; це лабораторна ковшова бригада, яку мало хто з нас коли-небудь бачив.
Читачі запам’ятають раніше затверджений препарат, розроблений Eisai (у співпраці з дослідницькою групою Кіші), Halaven (ерибулін), який був схвалений у багатьох країнах для метастатичного раку молочної залози та (нещодавно) для деяких показань до ліпосаркоми. Цей ще більш складний. І єдиною причиною, за якою є сенс взагалі докладати таких зусиль, є його надзвичайна ефективність - стаття повідомляє, що в Японії проводяться випробування на людях у дозі 25 мікрограмів/квадратний метр двічі на місяць. Використовуючи середній коефіцієнт перерахунку, я припустив би, що кожна доза для 80-кілограмового пацієнта становила б 50 мікрограмів, тобто 100 мікрограмів/місяць/пацієнта. Отже, якщо у вас є під рукою десять або одинадцять грамів E7130, у вас є достатньо матеріалу, щоб виконати досить багато роботи. Десять пацієнтів використовуватимуть 1 мг/місяць, щоб ви могли, за теорією задньої оболонки, проводити щонайменше 15 різних однорічних випробувань у таких дозах з 500 пацієнтами в кожній дозуючій групі. Ця цифра допускає певні втрати, але по правді кажучи, я не маю уявлення, скільки потрібно запланувати за використання такої речовини!
То як же сам ерибулін? Вперше він був затверджений у 2010 році, тому є безліч номерів для роботи. Здається, щорічний звіт Eisai за 2018 рік ще не вийшов, але попередній був опублікований у травні 2018 року, і в ньому є дані за 2017 фінансовий рік. Загальний дохід компанії становив 600 мільярдів ієн, і майже весь (553 мільярди) був їх фармацевтичним бізнесом. Їхній онкологічний портфель приніс 126,4 мільярда з них, а Халавен - 39,9 мільярда ієн, найбільший одиничний продукт у космосі та один із найбільших в цілому - Aricept (донепезил) від деменції трохи більший. Отже, це велика частина портфеля Eisai, і вони явно сподіваються на E7130.
Звичайно, буде цікаво спостерігати за його розробкою - інших сполук з цими виробничими ускладненнями не так багато. Скільки пацієнтів планує досягти Eisai, звичайно, визначатиме, скільки потрібно виробляти E7130 на рік, і це буде залежати від його активності в клінічних випробуваннях, які тільки починаються. Ці результати можна прочитати як що завгодно: від "Не вартує клопоту" до "Як ми, можливо, коли-небудь заробимо достатньо?", Тож ми побачимо, куди в цьому (дуже широкому!) Масштабі це потрапляє. . .
53 коментарі до "Найсинтетично найскладніший кандидат на наркотики"
Я, звичайно, сподіваюся, що це працює краще, ніж Aricept/при хворобі Альцгеймера. Незважаючи на початковий ажіотаж про скасування занепаду, я ніколи не бачив, щоб це сталося. Згодом ажіотаж змінився на уповільнення спаду (щось неможливо побачити у одного пацієнта, але лише у групи з них). Сподіваємось, світлова стимуляція при 40 Гц протягом години на день зробить для людей те, що зробила для миші 5XFAD. Див. Коментарі на https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2019/06/17/innovation-at-universities-and-in-industry
Домовились про Aricept - мене це ніколи не вражало, і я думаю, що його продажі знаходяться в категорії "Ну, нічого іншого немає".
У моєї бабусі була хвороба Альцгеймера, і останні 5 років свого життя вона нічого не могла згадати. Я кинув виклик своїй родині, чому ми все ще даємо їй щодня. Їх відповідь завжди була “тому, що лікар сказав” ... Це явно не допомагало. Можливо, це сповільнило прогресування на самому початку хвороби, але це спірно. Чому продажі такі високі? Бо більше нічого немає і лікарі прописують це до кінця.