Нітрофурантоїн - огляд тем ScienceDirect

Пов’язані терміни:

Метаболіт
Фуразолідон
Циметидин
Нітрофуразон
Фармакологічний метаболізм
Металеві органічні рамки
Протимікробний засіб

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Протимікробні препарати

Нітрофурантоїн

Нітрофурантоїн, 1- (5-нітрофурфуриліденаміно) гіддантоїн (33.3.5), синтезується з гідразинооцтової кислоти (33.3.2), яка синтезується взаємодією хлороцтової кислоти з гідразином. Реакція гідразинооцтової кислоти з ціанатом калію дає напівкарбазидоцтову кислоту (33.3.3), яка при нагріванні циклізується в 1-аміноідантоїн (33.3.4). Взаємодія цього з діацетилацеталем 5-нітрофурфуролу дає бажаний нітрофурантоїн [89–93].

Як і нітрофуразон, нітрофурантоїн є ефективним препаратом, що діє на ряд грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів (стафілококи, стрептококи, дизентерійна паличка, паличка товстої кишки, паратифозна паличка та інші). В основному застосовується для лікування інфекційних захворювань сечовивідних шляхів (пієліт, пієлонефрит, цистит, уретрит). Синонімами цього препарату є фурадонін, ітуран, фенурин, уролонг, цистофуран, нітрофурин та багато інших.

Тематичні дослідження в галузі виявлення наркотиків

Нітрофурантоїн: дивно успішний препарат

У 1953 р. Для лікування інфекцій сечовивідних шляхів був введений нітрофурантоїн (рис. 13.11), комерційно відомий як Macrobid ®, Macrodantin ® та Furadantin ®. Тоді ніхто не міг передбачити, що він врешті-решт буде включений до Переліку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я. Незважаючи на розробку широкого спектру сучасних антибіотиків, нітрофурантоїн залишається передовим засобом лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів. Крім того, незважаючи на десятиліття клінічного досвіду, повідомлення про стійкість бактерій залишаються рідкісними. Це суттєво контрастує з основними класами антибіотиків (наприклад, пеніциліни, хінолони), кожен з яких зазнав розвитку стійких штамів в результаті широкого клінічного застосування. З огляду на низький рівень стійкості до антибіотиків, який склався з моменту його первісного введення в продаж, може здатися логічним застосовувати цей препарат до інших типів бактеріальних інфекцій, але це неможливо. Нітрофурантоїн унікально здатний лікувати інфекцію сечовивідних шляхів, але інші бактеріальні інфекції не ефективно лікуються цим препаратом.

Малюнок 13.11. Нітрофурантоїн.

Для того, щоб зрозуміти, як цей препарат зберіг свою позицію в аптечці, слід вивчити як його механізм дії, так і його фармакокінетичні властивості. У випадку нітрофурантоїну існує безліч механізмів дії, які вбивають бактерії, що вторглися. Дослідження показали, що цей препарат вбиває бактерії через пошкодження ДНК, пошкодження РНК, пошкодження білка та інгібування циклу лимонної кислоти. 25 Той факт, що він діє за допомогою багатьох механізмів, пояснює відсутність розвитку опору. Стійкість розвивається в результаті природного відбору та мутації. Щоб бактерії розвинули стійкість до пеніциліну, потрібно подолати лише один механізм дії. Однак у випадку нітрофурантоїну мутації, які надають стійкість принаймні чотирьом перерахованим механізмам, повинні відбуватися в одному організмі. Шанси цього відбутися настільки малі, що це майже ніколи не відбувається.

Цікаво, що антибактеріальна активність нітрофурантоїну зумовлена структурною особливістю, якої не можна було б уникнути в сучасних програмах відкриття ліків, арил нітрогрупою. Цю особливу функціональність уникають у більшості сучасних програм виявлення наркотиків, оскільки вона є відомим фактором ризику канцерогенності, мутагенності та тератогенності. Як у людини, так і у бактерій арил нітрогрупи активуються ферментом нітроредуктазою, який перетворює нітрогрупу в нітрозогрупу, реактивну функціональність, яка пошкоджує ДНК, РНК та білки за допомогою нуклеофільних реакцій та окисно-відновної хімії. 26 Коли ці події відбуваються з бактерією, організм гине, і пацієнт щасливий (Рисунок 13.12 (а)), але якщо ці події відбуваються в клітинах пацієнта, результати можуть бути катастрофічними (наприклад, рак, токсичність, Рисунок 13.12 (б)). Як це, що сполука, яка, як відомо, виробляє потенційні канцерогени, мутагени та тератогени, може залишатися на ринку, особливо у світлі сильної уваги до безпеки в сучасну епоху розкриття наркотиків?

Малюнок 13.12. (а) Бактеріальна нітроредуктаза перетворює нітрофурантоїн у відповідну нітрозосполуку (червону), яка вбиває бактерії через пошкодження ДНК, пошкодження РНК та пошкодження білків. (b) Нітроредуктаза людини також перетворює нітрофурантоїн у відповідну нітрозосполуку (червону), яка є потенційним канцерогеном, мутагеном та тератогеном.

Відповідь на це питання полегшує вивчення фармакокінетичних властивостей нітрофурантоїну. При пероральному застосуванні доза 100 мг швидко виводиться після первинного всмоктування. Приблизно 75% дози метаболізується при першому проходженні, тоді як решта ∼25% виводиться у сечовивідні шляхи у вигляді незміненого препарату. Як результат, пікова концентрація дози нітрофурантоїну в дозі 100 мг у плазмі становить менше 1 мкг/мл, а проникнення в тканини незначне у всіх частинах тіла, крім сечових шляхів. З іншого боку, концентрація ліків у сечовивідних шляхах може перевищувати 200 мкг/мл. Це перевищує концентрацію, необхідну для знищення вторгнутих бактерій. 27 По суті, фармакокінетичні властивості нітрофурантоїну заважають йому потрапляти в інші частини тіла, обмежуючи його корисність для інфекцій сечовивідних шляхів і запобігаючи пошкодженню, пов’язаному з його механізмом дії. Розподіл тканин, метаболізм та виведення - це ключ до десятиліть успіху, який бачив цей препарат. Цікаво, що навряд чи цей препарат був би розроблений у сучасних програмах виявлення наркотиків. Це майже напевно було б відкинуто вбік на основі можливого ризику, пов'язаного з арил нітрогрупою.

Капілярний електрофорез - антибіотики

Нітрофурани

Нітрофурани фуразолідон, фуралтадон, нітрофурантоїн та нітрофуразон (які містять характерне 5-нітрофуранове кільце) зазвичай використовувались як кормові добавки для стимулювання росту та для запобігання бактеріальним та найпростішим зараженням худоби, аквакультури та бджолосімей (тобто шлунково-кишкового ентериту) спричинені E. coli та Salmonella spp., холерою птиці та чорними головками кокцидіозу). 26 Проте, з 1995 р. Використання цих антибіотиків повністю заборонено в ЄС, 27 США, Австралії, Філіппінах, Таїланді та Бразилії через побоювання щодо канцерогенності залишків ліків та їх потенційного шкідливого впливу на здоров'я людини. Однак аналіз метаболітів нітрофурану в продуктах харчування як і раніше необхідний як важливе питання безпеки харчових продуктів, оскільки, оскільки вони дешеві та ефективні, вони легко доступні та все ще використовуються в деяких країнах, що не входять до ЄС.