Низька кількість нефрону та його клінічні наслідки
Валерій А. Луйккс
1 * доцент кафедри нефрології, Університет Альберти, Едмонтон, Альберта, Канада;
Хулуд Шуха
2 Внутрішній лікар, лікарня Маунт Оберн, Кембридж, Массачусетс, США; і
Баррі М. Бреннер
3 Семюель А. Левін, заслужений професор кафедри медицини нирок, лікарня Бригама та жінок, Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс, США
Анотація
У 1988 р. Бреннер, Андерсон та Гарсія припустили, що низьке число нефронів, набуте внутрішньоутробно, може бути загальним знаменником у популяціях з високою сприйнятливістю до гіпертонії та ниркових захворювань.1 Така нирка з меншою кількістю нефронів і, отже, низькою поверхнею фільтрації область, матиме знижену здатність виводити натрій, викликаючи гіперволемічний стан, тим самим сприяючи розвитку гіпертонії (рис. 1). На підтвердження цієї гіпотези про "число нефронів" накопичились експерименти на тваринах та епідеміологічні дані. 2–8 Кількість нефронів на диво широко варіюється серед особин, більше, ніж, наприклад, ніж зріст чи вага, з мінливістю до 10 разів серед вибраних популяцій .5,6,9–17 Кількість нефронів у людини є результатом складної взаємодії між генетикою та навколишнім середовищем, яка відтворюється протягом усього життя, несучи відбиток свого минулого, відображаючись на їх нинішній функції нирок і впливаючи на їх майбутній ризик гіпертонії та хвороб нирок.
Відомі причини низької кількості нефрону.
Принципова схема, що описує відомі причини низького числа нефронів, отримані в результаті досліджень на людях та тваринах, сучасні клінічні сурогатні маркери низького числа нефронів та клінічні наслідки низького числа нефронів, зменшення площі фільтрації та аномальний розвиток клубочків.
ВИЗНАЧЕННЯ ЧИСЛА НЕФРОНА
Пренатальне життя та вага при народженні
Розвиток нирок у людини починається на 9-му тижні і закінчується приблизно на 36-му тижні гестації.5 Немає даних про постнатальний нефрогенез у людей, за винятком надзвичайно недоношених дітей, у яких аномальний нефрогенез спостерігався до 40-го дня після народження. 16,18 Подібним чином у передчасно народжених бабуїнів, яких спостерігали 21 день після народження, нефрогенез продовжував, але частка незрілих, погано васкуляризованих і аномальних клубочків була збільшена порівняно з гестаційним контролем.19 У молодих дорослих щурів, які піддавалися внутрішньоутробному харчуванню з низьким вмістом білка, гломерулогенез відставав з більшою часткою незрілих нефронів, пов'язаних з порушеннями в базальній мембрані клубочка та структурі подоцитів.20 Ці автори постулюють, що такі тонкі структурні аномалії, запрограмовані на ранніх стадіях, можуть збільшити сприйнятливість до поточної ниркової травми.
Численні дослідження досліджували події та зміни під час вагітності, що призводять до зменшення кількості нефронів, включаючи дієти матері, дефіцитні білка, заліза або вітаміну А, перев'язку маткових артерій, гіперглікемію матері, внутрішньоутробний вплив глюкокортикоїдів та препаратів, таких як гентаміцин, циклоспорин, β- лактами, етанол та інгібітори cox2. 21–36 Багато з цих втручань також призводять до потомства з низькою вагою при народженні.
Всесвітня організація охорони здоров’я визначає НТГ як вагу при народженні менше 2500 г; таким чином, у немовляти може бути ЛНТ, народившись недоношеним (до 37-го тижня вагітності), хоча і з відповідною вагою для гестаційного віку (AGA), або через обмеження внутрішньоутробного розвитку (IUGR) під час вагітності на терміні. гестаційний вік немовляти (СГА) визначається як вага менше 10-го процентиля від нормальної ваги для гестації.37 Факторів ризику ЛЖВ багато: у країнах Третього світу здебільшого пов'язані з недоїданням матері, неадекватним допологовим доглядом, інфекціями тощо, і у Першому світі також пов’язана з вагітністю з підвищеним ризиком, недоношеністю та похилим віком матері.37–40 Цікаво, що ТБН матері як у білих, так і у чорношкірих людей був фактором ризику для НЖМ, недоношених та IUGR, незалежно від економічної ситуації. навколишнього середовища, демонструючи вплив програм розвитку на покоління.41
У людей виявлено, що кількість нефронів нижча у новонароджених з ЛГБ. 12,16,42 Гестаційний вік також корелює з числом нефронів, а недоношеність призводить до зменшення обсягу нефрону.16 У дорослих кількість нефронів не повідомляється у тих, хто має ЛБВ., але кілька досліджень показали сильну пряму кореляцію з вагою при народженні в межах норми нормальної ваги при народженні серед австралійських аборигенів, кавказців та людей африканського походження.11,12,16,43 Одне велике дослідження підрахувало приріст на 257 426 гломерулів за кілограм для ваги при народженні.11 Потрібні додаткові дослідження на людях, включаючи різноманітні популяції та широкий спектр ваги при народженні для подальшого визначення цих взаємозв’язків.
З іншого боку, висока вага при народженні (HBW), що визначається як вага при народженні> 4000 г, також була пов'язана з несприятливими довгостроковими наслідками нирок, хоча зв'язок із числом нефрону у людей невідома. 44,45 HBW є часто виявляється результатом материнської гіперглікемії, а також у тварин, у нащадків діабетичних дам зменшується кількість нефронів.46–48
Генетика
Важливими шляхами в нефрогенезі є GDNF/RET, FGF, PAX2, HH та інші, які були експертно розглянуті в інших місцях.49 Поліморфізми деяких із цих генів досліджені щодо розміру нирок та кількості нефронів у людей. PAX2 має широкий спектр функцій у розвитку нирок, і загальний варіант серед популяції, гаплотип AAA, зменшує експресію мРНК PAX2 і спричиняє 10% зменшення об'єму нирок. 50,51 Аналогічним чином, RET є важливим для розгалуженого нефрогенезу, і поліморфний варіант, RET 1476A, асоціюється з майже 10% зменшенням об’єму нирок при народженні.52 В цьому дослідженні виявлено, що об’єм нирок пропорційний кількості нефрону. Мутації в інших генах, таких як Imx-1, Eya-1, Six1, Sall1 і tcf2, також призводять до зменшення кількості нефронів, малого розміру нирок та дезорганізованої ниркової тканини, крім інших позаниркових проявів.
ІНШІ КЛІНІЧНІ КОРРЕЛЯТИ НІФРОНОВОГО НОМЕРА
За винятком приблизних оцінок кількості нефрону за допомогою МРТ нирки або біопсії нирок, точний підрахунок можна зробити лише після забою.15,43,54 У людей до цього часу НЛМ та недоношеність є найсильнішими клінічними корелятами низького числа нефронів. У тварин, однак, зафіксовано низьку кількість нефронів за відсутності LBW, і, навпаки, не всі тварини LBW мають знижену кількість нефронів; отже, вага лише при народженні може не бути універсальним сурогатним маркером для числа нефронів.55,56 Було досліджено кілька додаткових клінічних сурогатів щодо числа нефронів (рис. 1), які, хоча і не є абсолютними, можуть також слугувати підвищенню обізнаності про можливість низького нефронового числа, з супутніми ризиками гіпертонії та ниркових захворювань, і, отже, може вплинути на оптимізацію інших факторів ризику.
Антропоморфні фактори
За оцінками, у жінок на 12% менше клубочків, ніж у чоловіків.43,57,58 Зростання віку пов’язаний із прогнозованим скороченням 3676 клубочків на нирку на рік після 18,15,43 року.Встановлено, що зріст дорослої людини позитивно корелює з числом нефронів, приблизне збільшення висоти на 28000 клубочків на сантиметр, і було встановлено, що висота сприяє зростанню двох третин дисперсії гломерулярного числа. 15,43,58 Вага при народженні, як правило, пов'язана з подальшим зростом, і тому може цей взаємозв'язок, але зріст дорослої людини набагато легше доступний, ніж маса тіла при народженні в клінічній практиці, а тому корисний59
Клубочковий обсяг
Хоча кількість нефрону не збільшується після народження, нирка відповідає своїй фільтраційній здатності вимогам організму, збільшуючи розміри клубочків за допомогою гіпертрофії. 5,11,12,57,58 Як такої, середні обсяги клубочків постійно корелюють обернено з гломерулярне число і безпосередньо з поточним розміром тіла. 43 Keller et al. повідомили про 133% більший середній об’єм клубочків та 46,6% зменшення гломерулярного числа у осіб, які страждають на гіпертонічну хворобу, порівняно з контролем.6 Нижче число нефронів, чорна раса, гіпертонія та розміри тіла корелюють із збільшенням індивідуального об’єму клубочків у межах однієї нирки .14,17,43 Отже, більші клубочки припускають меншу кількість нефронів, хоча у афроамериканців обсяг клубочків збільшується у всьому світі, але все ще у зворотній пропорції до числа нефронів, що припускає, що додаткові фактори сприяють розміру клубочків у цій популяції.9