Нова ера медикаментозної терапії ожиріння Докази та очікування

Бен Дж. Джонс

Секція слідчої медицини, лікарня Хаммерсміт, Імперський коледж Лондона, 6-й поверх, будівля Співдружності, вулиця Да-Кейн, Лондон, W12 0NN UK

Стівен Р. Блум

Анотація

Існує нагальна потреба у ефективних фармакологічних терапіях, які допоможуть подолати зростаючу епідемію ожиріння та кризу охорони здоров'я, яку вона створює. За останні 3 роки було схвалено низку нових препаратів проти ожиріння. Більшість із них впливають на шляхи апетиту гіпоталамусу через дофамінергічні або серотонінергічні сигнали. Деякі з них - це комбінована терапія, що дозволяє меншим дозам мінімізувати потенціал нецільових ефектів. Альтернативний підхід полягає в імітації ендогенних сигналів ситості за допомогою тривалих форм периферичних гормонів, що пригнічують апетит. Також існує значний інтерес до націлювання на термогенез коричневою жировою тканиною для збільшення витрат енергії в спокої. Фармакотерапія ожиріння пережила кілька помилкових світанків, але покращене розуміння шляхів, що регулюють енергетичний баланс, і більш продумані випробування дають набагато більшу впевненість, що нещодавно затверджені препарати будуть одночасно ефективними та безпечними. Тим не менше, низка питань доклінічного та клінічного розвитку продовжує викликати дискусію, і для вирішення областей невизначеності все ще потрібні додаткові масштабні дослідження.

Ключові моменти

Вперше за останні десять років було видано кілька нових препаратів для довгострокового контролю ваги.

Зниження ваги може бути досягнуто фармакологічно за рахунок зменшення апетиту, збільшення витрат енергії або того й іншого.

Поліпшення розуміння енергетичного гомеостазу забезпечило нові терапевтичні цілі.

Вступ

Зростаюче поширення ожиріння у світі загрожує зворотним покращенням тривалості життя, яке спостерігалося за останні кілька десятиліть. В даний час 600 мільйонів дорослих, 13% світового населення, страждають ожирінням, що визначається як індекс маси тіла (ІМТ) ≥30 кг/м 2 [1]. Значне збільшення дитячого ожиріння є особливим приводом для занепокоєння, оскільки ІМТ у дітей часто зберігається і в зрілому віці [2, 3]. Поточні прогнози передбачають, що 20% дорослих страждають ожирінням до 2030 року [4].

Ожиріння збільшує ризик кардіометаболічних захворювань, деменції, хвороб нирок, раку, респіраторних захворювань та артрозу. Це створює величезні виклики у галузі охорони здоров’я на майбутнє. Профілактичні заходи щодо боротьби з екологічними детермінантами ожиріння на популяційному рівні є вкрай важливими, але до цих пір вони застосовуються недостатньо, щоб змінити тенденцію. Тому терміново потрібні ефективні методи лікування для окремих людей. Втручання у спосіб життя можуть бути ефективними, але неадекватні реакції спостерігаються у значної частини пацієнтів. Незважаючи на золото-стандартну програму, використаною у дослідженні Look AHEAD, лише 46% пацієнтів досягли 5% втрати ваги [5]. Крім того, відновлення ваги є загальним явищем, коли інтенсивний аспект програм життя закінчується [6]. Баріатрична хірургія призводить до стійкої втрати ваги та довгострокової користі для здоров'я [7], але несе з собою невеликий, але значний рівень смертності після операції та ризик довгострокових ускладнень, і багато пацієнтів вирішують не проходити інвазивну процедуру, щоб допомогти їм втратити вага.

Тому існує чіткий стимул розробити ефективні фармакологічні методи лікування для зменшення ваги. У цьому огляді ми підсумовуємо фізіологію енергетичного гомеостазу, щоб виявити фармакологічні цілі для зниження ваги, перш ніж обговорювати минуле та сучасне лікування, нові агенти, що перебувають у процесі, регуляторні перешкоди, з якими вони стикаються, та їхню позицію в загальному лікуванні ожиріння.

Стратегії фармакологічного схуднення

Навколишнє середовище, поведінка та генетичні особливості впливають на масу тіла. Остаточним загальним шляхом для кожного з цих різних факторів є, однак, зміна споживання енергії або витрат енергії. Ожиріння виникає внаслідок енергетичного дисбалансу, який зберігається протягом декількох років, і лікування ожиріння може спрацювати, лише змінивши це. Відповідно, всі засоби проти ожиріння мають принаймні один із наступних ефектів:

Зменшіть споживання їжі або поглинання поживних речовин.

Збільште витрати енергії на відпочинок або на діяльність.

Спрощена схема шляхів регулювання енергії гіпоталамуса. Інші шляхи, включаючи схему винагороди, беруть участь в апетиті та витратах енергії, але розуміння центральної ролі гіпоталамуса корисно для того, щоб оцінити механізми дії кількох засобів для схуднення. AgRP-пов'язаний пептид, BAT коричнева жирова тканина, CART кокаїно- та амфетамінорегульований транскрипт, GLP-1 глюкагоноподібний пептид-1, NPY нейропептид Y, POMC про-опіомеланокортин, PYY пептид YY

Як оцінюють наркотики для схуднення?

Коротка історія фармакотерапії проти ожиріння

Агенти проти ожиріння, що використовуються в даний час

Незважаючи на невдалу історію, визнання майбутніх криз здоров’я, спричинених епідемією ожиріння, та краще розуміння фізіологічних механізмів, що лежать в основі апетиту та енергетичного гомеостазу, призвели до значного прогресу у галузі фармакотерапії ожиріння. За останні 4 роки було схвалено низку нових агентів. Не всі отримали загальне визнання; два агенти (лоркасерин та фентермін/топірамат) не отримали схвалення для використання в Європі. Загалом, як FDA, так і EMA визнали певні невизначеності щодо безпеки та ефективності використання нових агентів; однак FDA вважала ризик для співвідношення вигод прийнятним для конкретних питань, що підлягають вирішенню в ході постмаркетингових випробувань, тоді як EMA вимагала отримання додаткових даних перед ліцензуванням.

Орлістат

Єдиним, хто вижив з епохи до 2010 року, є орлістат (продається як Xenical), кишково активний інгібітор ліпази, який зменшує всмоктування жиру на 30% [45]. Об’єднані оцінки довготривалих досліджень вказують на стійку втрату ваги на 2,9% порівняно з плацебо при застосуванні у стандартній дозі 120 мг тричі на день [46]. Також було відзначено зменшення прогресування діабету [47] та покращений контроль глікемії у пацієнтів, які вже страждають на діабет [48]. Порушення всмоктування жиру може спричинити побічні ефекти, включаючи жирний стілець, невідкладність фекалій та кров’янисті виділення, якщо пацієнти продовжують вживати дієту, багату жиром, але їх можна уникнути за допомогою відповідних дієтичних обмежень. Дійсно, існує гіпотеза, що ефективність орлістату, швидше за все, відображає вимушені дієтичні зміни, а не пряме зменшення засвоєння калорій [49].