Нова терапевтична обіцянка для лептину Nature Reviews Ендокринологія
Предмети
Вважається, що адіпокіновий лептин діє, зменшуючи споживання їжі, що призвело до розробки лептинової терапії для лікування ожиріння. Однак ці методи лікування в основному зазнали невдачі через наявність високого рівня циркуляції лептину та стійкості до лептину у більшості пацієнтів із ожирінням. Дослідження в Клітинний метаболізм в даний час представлена нова стратегія, яка може оживити вісь лептину як терапевтичну мішень.
По-перше, дослідники показують, що гостра дієта з високим вмістом жиру (HFD), що годує мишей дикого типу, може підвищити експресію лептину в депо жирової тканини та збільшити рівень лептину в циркулюючій плазмі. Більше того, індукована адипоцит-специфічна лептинова трансгенна миша (Alep-TG), яка годувалась довгостроковою HFD, продемонструвала прискорене збільшення ваги та зниження толерантності до глюкози та чутливості до інсуліну порівняно з контролем односмітників. Ці результати свідчать про те, що підвищення рівня лептину в контексті ожиріння може призвести до патологічних змін, і що підхід до зниження лептину може вимагати подальшого дослідження.
"Ми використовували три окремі підходи для зниження рівня лептину - підхід, заснований на CRISPR – Cas9, класичний підхід з використанням флоксуального лептинового локусу та підхід на основі антитіл, який нейтралізує дію лептину", - описує автор-кореспондент Філіп Шерер.
Важливо, що модель, заснована на CRISPR – Cas9, дозволила індуцибельне виснаження лептину, особливо із зрілих адипоцитів у дорослих мишей (мишей Cas9-sgLeptin). Дослідники помітили, що рівень лептину в крові знижувався через 2 дні після індукції виснаження лептину адипоцитів і залишався на низькому рівні протягом 8 тижнів. Більше того, миші Cas9-sgLeptin були стійкими до ожиріння, спричиненого дієтою, і демонстрували поліпшені метаболічні параметри порівняно з контролем односмітників.
Другий Cre-loxP підхід передбачав генерацію дорослої миші з однією копією Леп усунені (миші ALepflox-HZ), викликаючи часткову (