Нові стратегії лікування ожиріння та метаболічних дисфункцій

Орієнтація на систему інкретин/глюкагон за допомогою агоністів

У частині I нашого блогу ми повідомляли про агоністи подвійних рецепторів, спрямованих на систему інкретин/глюкагон для лікування ожиріння та цукрового діабету 2 типу з високою ефективністю. Дотепер було визнано, що концепція комбінованого націлювання на рецептори гормонів кишечника також працює у людей [1, 2]. У частині II ми зосередимося на твінкретинах GIP та GLP-1 [3] для поліпшення контролю глікемії та триагоністах GLP-1/GIP/глюкагон для лікування ожиріння, цукрового діабету 2 типу та гепатостеатозу [неалкогольний стеатогепатит (NASH )]].

ожиріння

Родина глюкагонових пептидів [глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1), глюкозозалежний інсулінотропний пептид (GIP) та глюкагон]

Члени сімейства пептидних глюкагонів [GLP-1, GIP та глюкагон] мають подібні пептидні послідовності, що дозволяє розвивати мультирецепторні агоністи з однією послідовністю [4]. Ця родина привернула увагу завдяки своєму "тканиноспецифічному" розподілу рецепторів, пов’язаних з інкретином/глюкагоном, які виявляють унікальні ефекти та відіграють роль у варіації їх відповідних функцій. Рецептори для GIP, GLP-1 та глюкагону, крім підшлункової залози, містяться в самих різних органах, включаючи жирову тканину, кістки та мозок. 50-70% секреції інсуліну після прийому їжі є результатом інкретинового ефекту. Після баріатричної операції ми дізналися, що поліпшення метаболізму відбулося задовго до того, як була втрачена значна кількість жирової маси. Енкретиновий ефект значно притупляється при цукровому діабеті 2 типу (T2DM), і відновлення цього сигналу про інкретин може бути ефективним як стратегія лікування діабету, ожиріння та метаболічних дисфункцій [5, 6]. Крім того, глюкагон знову з’явився як значний внесок у гомеостаз глюкози та енергетичний обмін [7] .

Орієнтація на інкретини за допомогою двійкових креатинів

Два інгретинові гормони GIP та GLP-1-коагоністи (твінкретини) демонструють подібність та відмінності.

Секреція GIP з К-клітин тонкої кишки посилюється у відповідь на прийом їжі або глюкози [8]. У підшлунковій залозі GIP та GLP-1 разом сприяють проліферації β-клітин та інгібують загибель клітин, що призводить до збільшення маси β-клітин підшлункової залози, тоді як GIP посилює реакцію глюкагону після їжі, а GLP-1 пригнічує її [9, 10]. У людей з T2DM реакція GIP посилюється [11], тоді як реакція GLP-1 знижується порівняно зі здоровими людьми [12]. Незважаючи на те, що його повна фізіологічна роль залишається невідомою, посилення секреції глюкагону та порушення секреції інсуліну у відповідь на введення GIP заважає розробці монотерапії, спрямованої на GIP. Однак подвійні агоністи рецепторів GIP та GLP-1 показали кращу ефективність щодо контролю глюкози та втрати ваги при прийнятному профілі безпеки та переносимості [3].

У кістках GIP може бути критичним фактором, що пов'язує прийом їжі та формування кісткової тканини [4], тоді як GLP-1 не має прямого впливу на метаболізм кісток і непрямо пригнічує резорбцію кістки через регуляцію кальцитоніну [13].