Нові уявлення про лікування інфаркту міокарда
Петра Сарапульцева
* Інститут імунології та фізіології (ІІП) Уральського відділу Російської академії наук
Олег Чупахін
† Інститут органічного синтезу імені І. Я. Постовського Уральського відділення РАН, лабораторія гетероциклічних сполук
Олексій Сарапульцев
* Інститут імунології та фізіології (ІІП) Уральського відділу Російської академії наук
Максим Ранцев
‡ ГОУ ВПО Уральська державна медична академія
Лариса Сидорова
§ Федеральний державний автономний навчальний заклад вищої професійної освіти Уральського федерального університету імені першого президента Росії Б. Н. Єльцина
Світлана Медведєва
* Інститут імунології та фізіології (ІІП) Уральського відділу Російської академії наук
Ірина Данилова
* Інститут імунології та фізіології (ІІП) Уральського відділу Російської академії наук
Анотація
Досягнення кардіологічної допомоги пацієнтам призвели до зниження рівня госпітальної смертності серед пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (ГІМ). Однак постійно високий рівень захворюваності на ішемічну хворобу серця підтримує інтерес до патогенезу та природних наслідків ураження міокарда (Drapkina et al. 2000; Arzamastsev et al. 2003; Saprunova et al. 2003; Golikov, 2004), оскільки це може допомога у розробці нових більш ефективних форм лікування.
В даний час лікування ішемічного ураження серця базується на моделюванні дії природних антистресорів та антиішемічних механізмів. Введення метаболітів або їх синтетичних аналогів, які впливають на різні ділянки патогенетичного ланцюга (Meyerson 1984).
Таким чином, згідно з Настановами робочої групи Європейського кардіологічного товариства (2000) та наступними Російськими настановами (2001), лікування розвиненого ІМ повинно покладатися на використання бета-блокаторів, нітратів, блокаторів кальцієвих каналів та антитромбоцитарних засобів ( аспірин, тієнопіридини, антагоністи рецепторів тромбоцитів глікопротеїну IIb/IIIa). Однак ці ліки не впливають ні на тканини, ні на системний тканинний запальний процес, пов'язаний з ІМ, (Smith et al. 1977).
Запальна реакція є компонентом не тільки ішемії, але й реперфузійного пошкодження міокарда, сприяючи таким чином поширенню некротичної ділянки (Tommasi et al. 1999). Крім того, характер формування некрозу може призвести до аномального ремоделювання лівого шлуночка при ІМ (Chukaeva et al. 2007). Більше того, зменшення розміру рубця пов'язане з профілактикою вторинних хвиль некрозу міокарда (Саркісов, 1979).
Ряд останніх досліджень підтверджує цю думку. Активація клітинних ефекторів запалення негативно впливає на функцію міокарда при ГІМ (Engler et al. 1986; Kuzuya et al. 1991). Розміри зони інфаркту корелюють з показниками реакції гострої фази (Мягков та ін., 1993). Отже, нижчий вихідний рівень СРБ пов’язаний з більш сприятливим прогнозом на шість місяців після ІМ (Hudson et al. 1999). Роль запальної реакції при ІМ додатково підтверджується тим фактом, що видалення нейтрофілів з крові або додавання засобів, що інгібують інфільтрацію лейкоцитів, сприяли зменшенню розмірів області інфаркту в дослідженнях на тваринах (Engler et al. 1986; Dinerman et al. 1990). Тому метою цього дослідження було дослідити вплив сполуки L-17 групи заміщених 5R1, 6H2-1,3,4-тіадіазин-2-амінів, що, як відомо, впливає на міокард, на клітину запалення. інфільтрація та ремоделювання міокарда після гострого ІМ у щурів.
Матеріали і методи
З'єднання L-17 групи заміщених 5R1, 6H2-1,3,4-тіадіазин-2-амінів використовували для лікування експериментального ІМ у щурів (рис. 1).
Структурна формула сполуки L-17 групи заміщених 5R1, 6H2-1,3,4-тіадіазин-2-амінів.
Ця сполука була синтезована в Інституті органічного синтезу Уральського відділення РАН як частина ряду діючих речовин, що впливають на обмін речовин та запалення. З'єднання є зареєстрованим винаходом (патент США № 6313111 від 6 листопада 2001 р., Патент РФ № 2259371 від 27 серпня 2005 р.). Вибір цієї сполуки був обумовлений тим, що, як відомо, сполука L-17 є біологічно активною та, як відомо, має міорелаксуючу (Патент США No 4309426 від 20 листопада 1980 р.), Спазмолітичну та антиагрегаційну активність (Новікова та ін., 1992; Логвінова та ін., 2010). але ще не досліджено в системі патогенетичних моделей in vivo. Результати лікування експериментального ІМ також були захищені патентом (Патент РФ № 2395850 від 27 липня 2010 р.).
Модель гострого ІМ
Моделювання АМІ у щурів проводили, як описано раніше (Патент РФ № 2407062 від 20 грудня 2010 р.). Цей метод заснований на оперативному моделюванні ІМ у щурів, що характеризується послідовністю наступних етапів: шкіра надрізана, а м’язи оголені з лівого боку грудної клітки; грудні м’язи поширюються для оголення реберних дуг та міжреберних м’язів; міжреберні м’язи розсікаються на рівні 4–5 міжребер’я на 1 см; серце візуалізується; а коагуляція проводиться на стандартній обмеженій ділянці гілок лівої коронарної артерії в її середній або нижній третині. Коагуляція проводиться за допомогою Г-подібного інструменту для отримання припікаючої поверхні 2,5 × 3,0 мм, попередньо нагрітої за допомогою спиртової лампи, що дозволяє чітко візуалізувати серце під час коагуляції. Торакотомічну рану закривають запущеним швом за допомогою атравматичної голки; пневмоторакс усувається за допомогою гольового шприца; а розріз шкіри закритий. Цей метод збільшує ймовірність позитивного результату (тобто ГІМ), одночасно мінімізуючи оперативний час та збільшуючи час для самого експерименту. Крім того, цей метод ні порушує серцевий ритм, ні викликає аритмії, пов'язані з ефектом електричного струму.
Протягом 10 хв після моделювання інфаркту поведінкові реакції тварин повністю повертаються до передопераційного рівня. Смертей не зафіксовано. Оцінка поведінки тварин за 24 год не виявила ознак аномальних поведінкових реакцій: тварини були активними; і вони реагують на звукову та світлову стимуляцію без будь-яких затримок.
Підготовка тварин
Використовували дванадцятитижневих самців випадково виведених самців щурів. Їх розміщували при температурі 23–25 ° C у 12: 12-годинному циклі світло-темно з домішками їжі та води.
Гострий ІМ викликаний коагуляцією лівої коронарної артерії, як описано раніше. Щурів знеболювали шляхом внутрішньочеревної ін’єкції кетаміну (50 мг/кг) та ксилазину (10 мг/кг). Їх інтубували та провітрювали, і процедуру виконували, як зазначено вище. Коагуляцію проводили на стандартній обмеженій ділянці гілок лівої коронарної артерії в її середній або нижній третині. Контроль проводили підроблені щури, яким робили ту саму операцію, але без контролю проводили коагуляцію коронарних артерій. Експерименти на тваринах були схвалені та виконувались згідно з Настановою 86/609/ЄЕС (1986) Ради ЄС та Європейською конвенцією про захист хребетних, що використовуються для експериментальних та інших наукових цілей (1990), та НАКАзом МОЗ СРСР від 12 серпня 1977 р. № 755 "Про заходи щодо подальшого вдосконалення організаційної форми використання експериментальних тварин".