Обмежене вживання їжі для запобігання та управління хронічними метаболічними захворюваннями
Амандін Шаї
1 Регуляторна лабораторія біології, Інститут біологічних досліджень Солка, Ла-Холла, Каліфорнія 92037, США;
Емілі Н.К.Манугіан
1 Регуляторна лабораторія біології, Інститут біологічних досліджень Солка, Ла-Холла, Каліфорнія 92037, США;
Гіріш Ч. Мелкані
2 Програма молекулярної біології та Інститут серця, Департамент біології, Університет штату Сан-Дієго, Сан-Дієго 92182, Каліфорнія, США
Сатчідананда Панда
1 Регуляторна лабораторія біології, Інститут біологічних досліджень Солка, Ла-Холла, Каліфорнія 92037, США;
Анотація
Молекулярні годинники присутні майже в кожній клітині, щоб передбачати щоденні періодичні та передбачувані зміни, такі як ритмічна наявність поживних речовин, і відповідно адаптувати клітинні функції. Одночасно шляхи сприйняття поживних речовин можуть реагувати на гострий дисбаланс поживних речовин, модулювати та орієнтувати обмін речовин, завдяки чому клітини можуть оптимально адаптуватися до зменшення або збільшення доступності поживних речовин. Органічні циркадні ритми координуються поведінковими ритмами, такими як цикли активності - відпочинку та годування - голодування, щоб тимчасово організувати послідовність фізіологічних процесів для оптимізації обміну речовин. Основні дослідження циркадних ритмів в основному зосереджені на функціонуванні самоокупного молекулярного циркадного осцилятора, тоді як наукові дослідження в галузі дієтології дали розуміння фізіологічних реакцій на дефіцит калорій або на конкретні макроелементи. Інтеграція цих двох полів у дієві нові концепції у термінах прийому їжі призвела до появи практики обмеженого в часі прийому їжі. У цій парадигмі щоденне споживання калорій обмежується постійним вікном 8–12 год. Ця парадигма має широкі переваги для багатьох систем органів.
ВСТУП
Якість та кількість харчування є загальновизнаними детермінантами здоров'я. Однак недавній прогрес у галузі циркадних ритмів призвів до думки, що час доби, коли їжа потрапляє всередину, впливає на масу тіла, склад тіла, регуляцію глюкози, ліпідний гомеостаз, мікробіом кишечника, серцеву функцію, запалення, сон та загальний стан здоров'я (90). Щоденні коливання поглинання поживних речовин, асиміляції, взаємоперетворення субстрату та використання надають все більшої підтримки цій концепції (Рисунок 1).
Велика роль циркадного годинника в регулюванні харчового та енергетичного балансу, від поведінки до молекул. Головний годинник контролює добові ритми у поведінці активний відпочинок та пов'язане з ними годування та голодування. Відповідно, метаболічні функції коливаються між перетравленням поживних речовин та накопиченням енергії під час насичення, а також між виведенням поживних речовин та мобілізацією енергії під час голоду. Ця харчова та енергетична рівновага взаємодіє з багатьма органами для забезпечення збалансованого травлення та виведення (наприклад, слинних залоз, підшлункової залози, травного тракту, мікробіома, печінки) та збалансованого накопичення та використання енергії (наприклад, печінки, м’язів, жирової тканини). Секреція травних ферментів і гормонів, а також перистальтика кишечника також змінюється протягом дня. На молекулярному рівні метаболічні ритми пов'язані з щоденними коливаннями активності генних мереж, експресії білка, посттрансляційних модифікацій, рівня метаболітів та окисно-відновного стану. Головний годинник та периферійні годинники відіграють важливу роль у повсякденній тимчасовій координації цих процесів.
Циркадні ритми є
Цілодобові ритми в біологічних процесах, що виробляються ендогенними циркадними годинниками. Цілодобовий годинник у тварин заснований на клітинно-автономній схемі зворотного зв’язку транскрипція – трансляція, що складається з майже дюжини факторів транскрипції та понад 50 допоміжних білків (90). Цілодобовий годинник регулює використання поживних речовин на клітинному рівні за допомогою факторів транскрипції годин, які модулюють експресію багатьох подальших за течією генів, що беруть участь у поживних речовинах, а на поведінковому рівні він також регулює прийом через циркадні ритми в циклах активності та відпочинку та залежний ритм у годуванні – натще (9). Також відомо, що годування та голодування гостро активують шляхи сприйняття поживних речовин, які діють як на транскрипційному, так і на посттранскрипційному рівнях, щоб підтримувати клітинний та організмовий гомеостаз поживних речовин (24).
МОЛЕКУЛЯРНИЙ ЦИРКАДСЬКИЙ ГОДИННИК
Механізми хронометражу є майже у всіх регіонах мозку та периферичних органах, що беруть участь у метаболізмі поживних речовин, включаючи голод, травлення, поглинання, взаємоперетворення субстрату, використання та зберігання, детоксикацію та виведення (Рисунок 1).
На молекулярному рівні циркадні ритми виникають із клітинно-автономної ланцюга зворотного зв'язку, що приводиться в дію факторами транскрипції bHLH (основна спіраль-петля-спіраль) -PAS, трансляційними факторами BMAL1 (також відомими як ARNTL або MOP3) та CLOCK, або Гомологом годинника NPAS2 (для простота, цей огляд використовує CLOCK/BMAL1, коли йдеться про всі форми гетеродимерів). У цій схемі гетеродимери CLOCK/BMAL1 зв'язуються з цільовими елементами сайту E-box (CACGTG), присутніми в промоторних областях періоду (PER1 та PER2) та криптохромом (CRY1 та CRY2), щоб активувати їх транскрипцію. У свою чергу, білки PER та CRY гетеродимеризуються для інгібування активності CLOCK/BMAL1, таким чином виробляючи
24-годинні ритми в транскрипції PER та CRY. Крім того, CLOCK/BMAL1 та PER/CRY генерують ритмічну транскрипцію класів ядерних гормональних рецепторів ROR та REV-ERB, чиї протилежні дії на промотор BMAL1 призводять до
24-годинний ритм у транскрипції BMAL1 (розглянуто в 97, 117). Це самопідтримуване коливання зберігається за відсутності будь-яких зовнішніх сигналів хронометражу, таких як їжа або світло, що забезпечує організм внутрішньою системою хронометражу (Рисунок 2).
Від молекулярних циркадних коливань до добових ритмів у метаболічних регуляторах. (а) Представлення центральної автономної клітинної циркадної транскрипційно-поступальної петлі зворотного зв'язку. Активатори зображені в блюзі, а репресори - у червоному. (b) Схема добового піку годинних компонентів (експресія РНК месенджера), метаболічних регуляторів печінки (активність шляху) та гормонів (рівень сироватки) як у добових приматів, так і у людей, а також у нічних мишей та щурів. Абревіатури: АКТ, протеїнкіназа В; AMPK, аденозинмонофосфат-активована протеїнкіназа; CREB, циклічний аденозинмонофосфатний реакційний елемент, що зв’язує білок; Ccg: гени, керовані годинником; mTOR, мішень для ссавців рапаміцину; SREBP, білок, що зв’язує регулюючий елемент стеролу.