Оновлення Оновлення Гіпогонадотропний гіпогонадизм при цукровому діабеті 2 типу та ожирінні
Анотація
Також було встановлено, що у діабетиків типу 2 із низьким рівнем тестостерону спостерігається висока поширеність симптомів, що свідчать про гіпогонадизм, таких як стомлюваність та еректильна дисфункція (2). У всіх вищезазначених дослідженнях концентрація загального тестостерону та вільного тестостерону була зворотно пов’язана з індексом маси тіла (ІМТ) та віком. Однак наявність низької концентрації тестостерону не цілком залежала від ожиріння, оскільки 25% пацієнтів, які не страждають на захворювання (31% худих та 21% зайвої ваги), також мали ГГ (1). ГГ порівняно рідко зустрічається при цукровому діабеті 1 типу і, отже, сам по собі не є функцією діабету чи гіперглікемії (9). Таким чином, з огляду на зворотну залежність між ІМТ та концентрацією тестостерону як при цукровому діабеті 1-го, так і 2-го типу, ГГ, ймовірно, пов’язана з резистентністю до інсуліну (1, 4, 9). Попередні дослідження показали, що гіпогонадизм пов'язаний з ожирінням верхніх відділів живота, резистентністю до інсуліну та метаболічним синдромом (10, 11). Лікування системної резистентності до інсуліну розиглітазоном призводить до помірного підвищення концентрації тестостерону у чоловіків із діабетом 2 типу (12) без відновлення концентрації тестостерону до норми.
Нещодавнє дослідження досліджувало поширеність низьких концентрацій тестостерону у великої кількості чоловіків із ожирінням та діабетом (середній вік 60 років; діапазон 45–96 років) (13); 44% хворих на діабет та 33% недіабетиків, що відповідають віку, мали відповідно нормальну концентрацію вільного тестостерону. Сорок відсотків чоловіків із ожирінням та 50% чоловіків із діабетом страждали ожирінням, що мали низькі концентрації вільного тестостерону. Таким чином, ожиріння пов’язане з високим рівнем поширеності гіпогонадизму, і наявність діабету збільшує цей ризик.
Можливі патофізіологічні механізми, що лежать в основі ВГ при діабеті 2 типу
Роль естрадіолу
Роль інсулінорезистентності
Селективне видалення рецептора інсуліну з нейронів у мишей призводить до зниження концентрації ЛГ на 60–90% та низьких концентрацій тестостерону (16). Ці тварини реагують на виклик ГнРГ нормальним або наднормальним вивільненням ЛГ. Крім того, у цих тварин були атрофічні насіннєві канальці з помітно порушеним або відсутнім сперматогенезом. Крім того, відомо, що інкубація нейронів гіпоталамусу з інсуліном призводить до полегшення секреції GnRH (17, 18). Таким чином, дія інсуліну та реагування на інсулін у мозку необхідні для підтримання функціональної цілісності осі гіпоталамо-гіпофізарно-гонад.
Роль медіаторів запалення
Показано, що TNF-α та IL-1β пригнічують секрецію гіпоталамусу GnRH та LH у експериментальних тварин та in vitro (19, 20). Тому важливо, що концентрація С-реактивного білка (СРБ) помітно підвищується у чоловіків із діабетом 2-го типу, що страждають на гіпогонаду, порівняно з чоловіками з діабетом 2 типу та нормальним тестостероном (6,5 проти 3,2 мг/л) (21). Ці дані були підтверджені в іншому дослідженні з Австралії, в якому медіана концентрації СРБ у хворих на цукровий діабет 2 типу із низьким рівнем загального тестостерону становила 7,7 мг/л порівняно з 4,5 мг/л у чоловіків із нормальним тестостероном (4). Концентрації вільного тестостерону були зворотно пов'язані з концентраціями СРБ (r = -0,27; P = 0,02). Таким чином, можливо, що медіатори запалення можуть сприяти придушенню осі гіпоталамо-гіпофіза та синдрому НГ при діабеті 2 типу. Наявність запалення може також сприяти резистентності до інсуліну, оскільки кілька медіаторів, пов’язаних із запаленням, таких як супресор сигналізації цитокінів-3, IκB кіназа β та N-кінцева кіназа c-Jun, перешкоджають передачі сигналу інсуліну (22, 23) і сприяють інсулінорезистентності. Також відомо, що ці медіатори збільшують ожиріння (24).
Таким чином, існує ймовірність того, що існує кілька взаємопов’язаних причинних механізмів, що лежать в основі ВГ у чоловіків із діабетом 2 типу. Слід також зазначити, що індукована хоріонічним гонадотропіном секреція тестостерону клітинами Лейдіга у зворотному відношенні до чутливості до інсуліну (як вимірюється гіперінсулінемічним еуглікемічним затискачем) серед чоловіків з різним ступенем толерантності до глюкози (25). Таким чином, ураження, що призводить до гіпогонадизму при ожирінні та цукровому діабеті 2 типу, може виникати на декількох рівнях осі гіпоталамус-гіпофіз-гонади. Однак відсутність збільшення концентрації гонадотропіну вказує на те, що основний дефект діабету 2 типу та ожиріння знаходиться на рівні гіпоталамо-гіпофіза.
Що найперше: гіпогонадизм або діабет 2 типу?
Оскільки навіть молоді чоловіки з діабетом 2 типу та пацієнти з нещодавно відкритим діабетом 2 типу мають високу поширеність СН, а ожиріння пов’язане із СН, можливо, що ГГ передує діабету. Кілька епідеміологічних досліджень показали, що низький рівень тестостерону на початковому рівні приблизно вдвічі збільшує шанси розвитку діабету 2 типу (26–28). Однак дані більше відповідають загальному тестостерону, ніж вільному тестостерону (29). Не виключено, що низькі концентрації ГСПГ можуть опосередковувати частину цієї асоціації. Поліморфізми SHBG, що призводять до зниження концентрації SHBG, суворо передбачають розвиток діабету 2 типу, тоді як ті, що призводять до більш високих концентрацій SHBG, є захисними (30, 31).
Чи має значення гіпогонадизм? Можливі наслідки гіпогонадизму при цукровому діабеті 2 типу
Загальновизнано, що низькі концентрації тестостерону пов'язані з такими симптомами, як втома, відсутність лібідо та еректильна дисфункція. Нещодавні дослідження описували патофізіологічні ефекти субнормальних концентрацій тестостерону поза тими, які пов’язані зі статевим здоров’ям, як обговорюється нижче.
Симптоми статевої дисфункції
Перехресні дослідження виявили високу поширеність низького лібідо (64%), еректильної дисфункції (74%) та втоми (63%) у чоловіків з гіпогонадою з діабетом 2 типу (2). Однак наявність цих симптомів була настільки ж високою і у чоловіків з еугонадою, які страждають на діабет 2 типу (48, 65 та 57% відповідно). Відомо, що лікування еректильної дисфункції інгібіторами фосфодіестерази-5, таким як силденафіл, у чоловіків із діабетом 2 типу є не таким ефективним, як у недиабетних пацієнтів (32).