Ожиріння Пептид Прокінетицин IntechOpen

Кананом Небігілом

Подано: 3 травня 2016 р. Переглянуто: 9 вересня 2016 р. Опубліковано: 22 березня 2017 р

Анотація

Ожиріння підвищує ризик серцево-судинних захворювань нирок, цукрового діабету, неалкогольного стеатогепатиту, розладів опорно-рухового апарату та раку. Прокінетицин-2 - це пептидний гормон, який існує як циркулююча гормональна система, так і як місцевий паракринний-сигнальний механізм у різних тканинах, включаючи мозок, нирки та жирову клітковину. Він діє на G-білкові рецептори (GPCR) PKR1 та PKR2. Роль прокінетицину-2 в центральній нервовій системі полягає у контролі над їжею. Його анорексигенна дія принаймні частково відбувається через гіпоталамічну систему меланокортину. Прокінетицин-2 також запобігає розширенню жирової тканини, обмежуючи здатність до проліферації та диференціації преадипоцитів. Сигналізація прокінетицину-2 важлива для капілярних проходів інсуліну. Він також регулює розвиток та роботу серця та нирок. Тут ми обговорюємо новий пептид ожиріння прокінетицин, що подає сигнали в центральній регуляції прийому їжі, розвитку тканин адипоцитів та серцево-судинної функції. Прокінетицин може відігравати ключову роль у зв'язку між ожирінням та серцево-судинними захворюваннями. Ми також окреслили потенціал рецептора прокінетицину-1 як мішені для лікування ожиріння та серцево-судинних захворювань.

Ключові слова

прокінетицин
GPCR
ожиріння
діабет
анорексигенний
ангіогенний

інформація про главу та автора

Автор

Канан Небігіл *

CNRS - Страсбурзький університет, (UMR 7242), Ілкірх, Франція

* Надішліть усі листування за адресою: [email protected]

З редагованого тому

За редакцією Яна Оксгольма Горделадзе

1. Вступ

2. Прокінетицини та їх рецептори

Прокінетицини - це анорексигенні та ангіогенні гормони. Через структурну, сигнальну та функціональну подібність прокінетицини розглядаються як цитокіни/хемокіни [5]. Вони вивільняються головним чином макрофагами та репродуктивними органами [6]. Останнім часом прокінетицин розглядають як адипокін, оскільки високий рівень прокінетицину був виявлений у ВАТ людини із ожирінням [7]. Ці малі пептиди (80–120 амінокислот) називаються прокінетицинами, оскільки ці молекули вперше були визначені як потужні скорочувальні фактори в шлунково-кишковому тракті [8]. Виявлено дві ізоформи прокінетицинів: прокінетицин-1 та прокінетицин-2. Прокінетицин-1 спочатку називали ендокринним судинним ендотеліальним фактором росту (EG-VEGF) [9] через його функціональну схожість з VEGF. Прокінетицин-2 також називають Bv8. Обидва ці пептиди на 45% ідентичні висококонсервованому N-кінцевому мотиву AVITGA, необхідному для їх біологічної активності [6, 10]. Активність прокінетицину опосередковується двома рецепторами, зчепленими з G-білками, PKR1 та PKR2 [11].

2.1. Прокінетицин-2 - це анорексигенний пептид

Гормони та поживні речовини, що циркулюють в організмі, інтегровані для опосередкування регуляції короткочасного та довгострокового вживання їжі в гіпоталамусі. Центр контролю живлення та енергетичного гомеостазу в гіпоталамусі називається дугоподібним ядром (ARC) [12, 13]. ARC інтегрує більшість периферичних гормональних сигналів, включаючи лептин, інсулін та грелін. ARC має дві основні субпопуляції первинних нейронів, які експресують нейрогормони з протилежним впливом на споживання їжі. Нейрони ARC, що вивільняють пептид, вироблений проопіомеланокортином (POMC), пептид альфа-меланоцит-стимулюючий гормон (α-MSH) та пептид, регульований кокаїном та амфетаміном (CART), сильно знижують споживання їжі [13, 14]. Однак нейропептиди Y (NPY), що продукують нейрони в ARC, стимулюють споживання їжі.

Прокінетицин-2 бере участь у контролі надходження їжі та жирової маси завдяки дії в АРК в гіпоталамусі [15]. Рецептор PKR1 експресується як на нейронах NPY/AgRP, так і на POMC/CART. Внутрішньочерепне введення прокінетицину-2 щурам сильно зменшує споживання їжі. Суперечки: анти-прокінетицин-2 антитіло збільшує споживання їжі. Анорексигенний ефект прокінетицину-2 опосередковується принаймні частково через систему меланокортину ARC гіпоталамуса. Прокінетицин-2 збільшує вивільнення альфа-МСГ з експлантатів ex vivo гіпоталамусу. Нещодавно PKR1 був показаний як перший немеланокортиновий GPCR, який регулюється допоміжним білком рецептора меланокортину 2 (MRAP2). Дійсно, MRAP2 суттєво та конкретно пригнічує сигналізацію PKR1 [16].

Периферичне введення прокінетицину-2 зменшує споживання їжі та масу тіла як у худих мишей, так і у моделей ожиріння, спричинених дієтою [17]. Цей ефект прокінетицину-2 не виявляється, коли підвищується апетит або підвищується поведінка годування. Рівні гіпоталамічного прокінетицину-2 були виявлені надзвичайно високими в ранньому неонатальному періоді. Однак зниження рівня прокінетицину-2 було очевидним за умов голодування [18]. Прокінетицин-2-нокаутовані миші ожиріли в пізньому віці. Люди з інактивуючими мутаціями гена прокінетицину-2 також страждають ожирінням [17, 19]. Аноректичні ефекти прокінетицину-2 скасовуються антагоністами PKR1 і не спостерігаються у мишей, у яких відсутня PKR1 [17]. Таким чином, аноректичний ефект прокінетицину-2 в гіпоталамусі опосередковується PKR1.

2.2. Прокінетицин при розвитку ожиріння

Механізми, що лежать в основі розвитку ожиріння, включають гіпертрофію та/або гіперплазію адипоцитів, запалення жирової тканини (АТ), порушення ремоделювання позаклітинного матриксу та фіброз разом із зміненою секрецією адипокінів [20]. Розширення AT включає два різні механізми: збільшення жирових клітин і збільшення числа адипоцитів [21]. Диференційовані адипоцити є постмітотичними, а отже, гіперплазія є результатом підвищеного утворення адипоцитів de novo (адипогенез). Порушення адіпогенезу пов’язане з резистентністю до інсуліну [22]. Баланс між проліферацією та диференціацією преадипоцитів та апоптозом або некрозом адипоцитів визначає кількість адипоцитів.

Встановлено, що рівень прокінетицину-2 високий у ВАТ людини із ожирінням [7]. Прокінетицин-2 пригнічує розширення АТ за допомогою двох різних механізмів: центральної регуляції споживання їжі та обмеження проліферації та диференціації преадипоцитів. Центральній регуляції маси тіла протидіє втрата PKR1 в жировій тканині у мишей. Дійсно, у цих мишей спостерігалося аномально надмірне накопичення жирової маси в животі, де PKR1 специфічно видалявся в адипоцитах (PKR1 ad -/-) [7]. Утворення нових адипоцитів як у нульових PKR1, так і у PKR1 ad -/- мишей було результатом прискорення проліферації та диференціації преадипоцитів. Проліферативний фенотип АТ перейшов на гіпертрофічний фенотип АТ, коли ці миші отримували дієту з високим вмістом жиру, що означає, що споживання великої кількості калорій бере участь у перетворенні гіперплазії на гіпертрофію. В ізольованих преадипоцитах активація PKR1 пригнічує проліферацію та адипогенну диференціацію [38].

Як у PKR1null, так і у PKR1ad -/- мишей спостерігається абдомінальне ожиріння [7] Однак лише миші PKR1null мають периферичне ожиріння з діабетоподібним синдромом. Таким чином, неадипоцитарні PKR1-опосередковані події сприяють розвитку діабетоподібного синдрому. Дійсно, ендотеліально-специфічні миші-нокаути PKR1 (PKR1ec -/-) [23] мали резистентність до інсуліну в адипоцитах. У адипоцитах PKR1ec -/- інсулін не може сприяти нормальному накопиченню жиру, що призводить до надлишку циркулюючих вільних жирних кислот, які, в свою чергу, додатково сприяють стійкості до інсуліну в м’язах, що призводить до діабетоподібного синдрому. Однак, здається, PKR1 не має прямого впливу на відкладення жиру в адипоцитах. PKR1 ad -/- миші не мали сильного накопичення жирової тканини в своїх адипоцитах. Оскільки адипоцити не створюються з інших адипоцитів, але вони виникають із клітин-попередників (преадипоцитів), PKR1 пригнічує здатність цих клітин-попередників перетворюватися на адипоцити (рис. 1) [7]. Розширення і метаболізм жирової тканини є основною проблемою ожиріння.