Ожиріння впливає на лихоманку та поведінку хворих під час гострого фізіологічного запалення

Кафедра ветеринарної-фізіології та біохімії, Університет Юстаса-Лібіха, Гіссен, Гіссен, Німеччина; і

Група досліджень функції мозку, Школа фізіології, Факультет наук про здоров'я, Університет Вітватерсранда, Йоганнесбург, ПАР

Анотація

Ожиріння набуває значних масштабів у людей і пов'язане з вищим ризиком серцево-судинних захворювань, діабету та когнітивних змін, а також вищою смертністю під час інфекції та запалення. Основна увага в цьому огляді зосереджена на впливі ожиріння на прояви лихоманки, поведінки при хворобі та запальних реакцій під час гострого системного запалення.

ФІГУРА 1.Імунна передача сигналів до мозку під час гострого системного запалення

Як повідомляється, протизапальні цитокіни [наприклад, антагоніст рецепторів IL-1 (IL-1ra) та IL-10] та глюкокортикоїди, серед інших медіаторів, беруть участь у регулюванні відновлення поведінки, що залежить від PGE2, лихоманки та хвороби (133) . Крім того, пропонується транспортер PGE2 (PGT), який відіграє роль у припиненні лихоманки через кліренс PGE2 з мозку (63). Дійсно, було показано, що експресія транспортера PGE2 (PGT) (35) індукується після системного введення LPS вздовж ендотеліальних клітин та оболонок мозку, схильних до видалення PGE2 з мозкової тканини. Крім того, було показано, що експресія PGT досягає піку, коли рівні PGE2 у лікворі починають різко знижуватися (63).

Хоча лихоманка є загальною реакцією на інфекцію та запалення, у важких випадках сепсису та септичного шоку може спостерігатися переохолодження, стан або відповідь, що характеризуються температурою тіла нижчою за нормальну (8, 23). Було запропоновано, що перехід від лихоманки до переохолодження, який відзначається під час важких форм інфекції, може бути регульованою реакцією терморегуляції, спричиненою змінами в термоефекторній активності, зумовленими мозком, тобто інгібуванням термогенезу, а не просто терморегуляційною недостатністю через шок пов'язані з важкою інфекцією (5, 6, 131). Медіатори та модулятори, які пропонується брати участь у змінах активності термоефектора, обумовлених мозком, необхідних для індукції переохолодження, включають ендоканнабоїди та ліпідні медіатори запалення, такі як фактор активації тромбоцитів, простагландини, епоксиеікозатрієнові кислоти та лейкотрієни (посилання 158; для огляду). див. посилання 129). На додаток до перерахованих вище ліпідних медіаторів запалення, також передбачається, що фактор некрозу пухлини цитокінових запалень (TNF) -α потенційно відіграє роль у переохолодженні, викликаному інфекцією (78, 85, 165); Однак, точний механізм, за допомогою якого ФНО опосередковує переохолодження, залишається предметом дискусій.

Все більший обсяг роботи зафіксував вплив багатьох факторів, пов’язаних із способом життя, таких як ожиріння, дієта, старіння, фізичні навантаження та стрес, на запальні процеси, що розпочалися під час гострої та хронічної інфекції та запалення (2, 26, 53, 90, 98, 105, 127, 174). Основна увага в цьому огляді зосереджена на впливі ожиріння на прояви лихоманки, поведінки при хворобі та запальних реакцій, відзначених під час гострого системного запалення, як описано вище.

Фізіологічний стан переїдання (ожиріння) складний і передбачає збільшення зберігання ліпідів у білій жировій тканині (ВАТ). На величину збільшення та розподілу ВАТ впливає вік. Залежно від своєї функції, WAT можна класифікувати на депоновану WAT, структурну WAT та волокнисту WAT (147), а кровопостачання та метаболічна функція WAT частково не регулюється зі старінням (36). На додаток до того, що ВАТ виконує свою фізіологічну функцію накопичення енергії або структурного захисту, наприклад, у нирках, він також добре відомий як важливий ендокринний орган, який виділяє різноманітні так звані адипокіни, такі як лептин або адипонектин, і цитокіни, включаючи IL-1β, IL-6, TNF-α та IL-1ra, які позначаються як адипоцитокіни, коли вони походять від WAT (84, 166). РИСУНОК 2 показує, що під час ожиріння відбувається перехід до низькопрофільного прозапального стану через збільшення прозапальних медіаторів та зміну протизапальної регуляції.

РИСУНОК 2.Патофізіологічні зміни, які сприяють виникненню запального стану під час ожиріння залежно від ступеня ожиріння тіла та стану здоров’я (2, 4, 169)

• апелін, який зменшує LPS-індуковану лихоманку при введенні внутрішньоцеребровентрикулярно (icv) (61)

• C1q/TNF-пов'язаний білок 13, який зменшує споживання їжі та масу тіла при введенні icv (17)

• вісфатин, який викликає лихоманку, анорексію та млявість при введенні icv (110).

Ожиріння асоціюється із збільшенням надходження імунних клітин з периферії в мозок (3, 16, 153). Дійсно, за певних умов периферичні моноцити можуть вторгнутися в мозок і стати мікроглією (97). Один із основних механізмів рекрутування імунних клітин у мозок під час ожиріння може стосуватися фракталкіну хемокінів (CX3CL1), який, як видається, виражається в ожирінні, спричиненому дієтою (DIO), та моделях ожиріння HFD. Було показано, що ін’єкція невеликих заважаючих РНК до CX3CL1 в дугоподібне ядро гіпоталамуса зменшує набір моноцитів та ожиріння у трансплантованих зеленим флуоресцентним білком кістковому мозку трансплантованих мишей дикого типу HFD (100). Крім того, миші з дефіцитом рецепторів CX3CR1 демонструють зменшений набір мієлоїдних клітин у ВАТ (119). Більше того, ми показали, що лептин може впливати на відомі точки входу імунних клітин у мозок, а саме навколо шлуночків, уздовж мозкових оболонок та судин головного мозку (139), щоб набирати нейтрофільні гранулоцити до мозку (138). У подальших дослідженнях тривалі LPS-індуковані поведінкові зміни, зафіксовані у мишей із ожирінням, були пов'язані з посиленим залежною від лептину вербуванням мозку нейтрофільних гранулоцитів (3).