PDF НАУКОВА ДИСКУСІЯ - Безкоштовно завантажте PDF

Короткий опис

1 НАУКОВА ДИСКУСІЯ Цей модуль відображає початкове наукове обговорення щодо схвалення Erbitux. Для інформатики.

дискусія

Опис

НАУКОВЕ ОБГОВОРЕННЯ Цей модуль відображає початкове наукове обговорення щодо схвалення Erbitux. Інформацію про зміни після затвердження див. У модулі 8. 1.

Цетуксимаб був розроблений спільно Merck KGaA та ImClone Systems Incorporated/BristolMyers Squibb для лікування декількох типів раку людини, що виражають EGFR, включаючи рак прямої кишки, плоскоклітинний рак голови та шиї, рак носоглотки, рак підшлункової залози, рак яєчників та недрібноклітинний рак легенів. Ця заява про дозвіл на продаж була подана як повна та незалежна заявка (так звана “автономна заявка”) на підставі статті 8.3 (i) Директиви 2001/83/ЄC.

Частина II: Хімічні, фармацевтичні та біологічні аспекти Склад

Лікарський засіб являє собою стерильну рідку форму (100 мг цетуксимабу на флакон), призначену для внутрішньовенної інфузії. Склад рецептурного продукту та відповідні функції та стандарти якості різних інгредієнтів зведені в таблицю А. Таблиця А. Склад компонента цетуксимабу

Кількість у флаконі

Цетуксимаб, химерне антитіло

Натрію дигідрофосфат дигідрат

Дигідрат динатрію фосфату

Вода для ін’єкцій

Рівень дії процедури заповнення становить від 50,5 до 52,0 мл розчину цетуксимабу. Це переповнення, яке забезпечує вказаний об’єм, який можна витягнути, 50 мл, не представляє ризику для пацієнта, оскільки доза, яку слід ввести, розраховується та контролюється для кожного окремого пацієнта.

Препарат представлений у концентрації 2 мг/мл у скляних флаконах типу 1 типу 50 мл, закритих тефлоновою пробкою з бромобутилової гуми. Обидва основні пакувальні матеріали виготовлені з Ph. Eur. Якість. Діюча речовина Виробництво та контроль вихідних речовин Цетуксимаб є химерним моноклональним антитілом миша/людина. Цетуксимаб має два N-пов'язаних вуглеводних ділянки на обох важких ланцюгах. Молекулярна маса цетуксимабу становить приблизно 152 кДа, включаючи вуглеводи. Рекомбінантний білок продукується в стабільно трансфікованій клітинній лінії мієломи миші. Під час виготовлення лікарської речовини вводять ступінь витримки, концентровану основну масу. Лікарська речовина виробляється простим розведенням концентрованої маси в буфері рецептури. Виробництво проводиться на двох майданчиках із використанням подібних процесів: Процес ImClone (IC або CS-US) виробляє концентровану основну масу для транспортування, а процес Boehringer Ingelheim (BI або CS-EU) виробляє концентровану навалу та лікарські речовини. 2/47 EMEA 2004

Частина III: Токсико-фармакологічні аспекти

Вступ Програма токсикології включала дослідження GLP щодо токсичності повторних доз, генотоксичності та місцевої толерантності. Однак підтвердження аналітичного методу, що застосовується для фармакокінетики, та аналіз цетуксимабу в сироватці крові не відповідали GLP.

Фармакологія Первинна фармакодинаміка (in vitro/in vivo) Первинні фармакодинамічні дослідження, проведені заявником з цетуксимабом, включали в основному дослідження зв’язування тканин із нормальними та злоякісними тканинами людини, дослідження протипухлинної активності in vitro з використанням EGFR-позитивних клітинних ліній та in vivo проти -пухлинна активність на EGFR-позитивних та EGFRнегативних моделях ксенотрансплантатів пухлин людини, а також дослідженнях in vivo та in vitro комбінованої терапії цетуксимабом та цитотоксичними препаратами. Зв'язування з тканинами Спорідненість зв'язування цетуксимабу та відповідного моноклонального антитіла M225 миші до EGFR людини в кілька разів вища для химеризованого антитіла цетуксимабу, ніж для (табл. 1) У дослідженні, що не стосується GLP, порівнювали спорідненість цетуксимабу з іммобілізованим розчинним EGFR до М225. Свідомість (EC50) зв’язування цетуксимабу була приблизно вдвічі вищою, ніж у M225. Обидва антитіла зв’язані з одним епітопом. Конкурентні експерименти показали, що цетуксимаб витіснив EGF, мічений FITC, зв’язаний з клітиною клітини лінії A431 епідермального вульви людини, що має в 6 разів більшу авідність, ніж немічена EGF. EC50 для M225 був лише трохи вищим, ніж для цетуксимабу.

Реактивність цетуксимабу тестували на кріосекції тканини печінки миші, щура, собаки, мавпи Cynomolgus, макаки-резуса та бабуїна. Плаценту людини використовували як позитивний контроль. Цетуксимаб реагував лише з позитивним контролем. Подальші дослідження з використанням більш чутливих методів (мічений цетуксимаб замість біотинільованого вторинного антитіла) показали, що мічений FITC цетуксимаб має спорідненість до епітеліальних клітин мавпи Cynomolgus та до мезенхімальних клітин товстої кишки, стравоходу, фаллопієвої труби, яєчників, підшлункової залози, паращитовидної залози, периферичної нерв, спинний мозок, шлунок, яєчко, тимус, сечовід, сечовий міхур та матка. Таблиця 1 Спорідненість зв'язування цетуксимабу та M225 з методом EGFR30 Kd (нМ) людини

Виправлено клітинки A431

Вторинна фармакодинаміка Спеціальних вторинних фармакодинамічних досліджень не надходило. За словами заявника, основні побічні ефекти, що спостерігаються в токсикологічних дослідженнях з цетуксимабом, можуть бути чітко пов'язані з його основними фармакологічними ефектами (тобто шкірними реакціями внаслідок взаємодії з EGFR), і оскільки фармакологічна оцінка безпеки не викликала занепокоєння. Вторинні фармакодинамічні дослідження не проводились.

Фармакологія безпеки Фармакологія безпеки вивчалася у мавп Cynomolgus у спеціальному дослідженні після одноразового прийому та в рамках 39-тижневого токсикологічного дослідження. 8/47 EMEA 2004

Фармакокінетика Фармакокінетичні та токсикокінетичні дані були зібрані в дослідженнях з мавпою Cynomolgus та щурами.

Методи аналізу Сироваткові концентрації цетуксимабу визначали за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (SPR) за допомогою приладу Biacore. У цьому аналізі розчинний людський рекомбінантний EGFR іммобілізований на поверхні сенсора. Тестові розчини, що містять цетуксимаб, безперервно течуть по поверхні сенсора. Оскільки цетуксимаб зв'язується з іммобілізованим EGFR, реєструється відповідь. Аналіз SPR приймали, якщо два зразки контролю якості (0,2 і 5 нМ, у безсироватковому буфері) знаходились в межах 15% від очікуваного значення.