Печінкова генна терапія врятовує відповіді на дієти з високим вмістом жиру у мутантних мишей добового годинника - ScienceDirect

Нормалізація добових ритмів годування не рятує регулювання маси тіла у мишей-мутантів Clock.

Генна терапія відновлює функції печінкових годин у мишей-мутантів Clock.

Врятування годинників печінки покращує метаболічний гомеостаз за дієти з високим вмістом жиру.

Анотація

Об’єктивна

Мутантні миші гена Circadian Clock демонструють пом'якшені 24-годинні ритми годування та підвищену чутливість до дієти з високим вмістом жиру (HFD). Обмеження доступу HFD до темної фази протидіє її обезогенному ефекту у мишей дикого типу. Однак, наскільки змінені ритми годування є причиною для обезогенного фенотипу мишей-мутантів Clock, залишається невідомим.

Методи

Метаболічні параметри мишей-мутантів дикого типу (WT) та Clock Δ19 (MT) досліджували в режимі ad libitum та нічного обмеженого годування HFD. Функцію циркадного годинника печінки було частково врятовано гідродинамічною доставкою в хвостову вену векторів ДНК WT-Clock у мишей-мутантів та вивчення транскрипційних, метаболічних, ендокринних та поведінкових ритмів.

Результати

Нічне обмеження годування відновило споживання їжі, але не регулювало вагу тіла у мишей МТ при HFD, що свідчить про годинниково-залежну метаболічну дисрегуляцію нижче за течією контролю циркадного апетиту. Генотерапія, спрямована на печінку, частково відновила функцію циркадного осцилятора печінки та регуляцію транскриптома, не впливаючи на централізовано керовану циркадну поведінку. Під час HFD миші MT з частково відновленою функцією годинникових функцій печінки (MT-LR) демонстрували нормалізований приріст маси тіла, врятовані 24-годинні ритми споживання їжі та витрати енергії, подібні до WT. Це було пов’язано зі зниженням рівня лептину вночі та денного греліну, зменшення накопичення ліпідів у печінці та покращення толерантності до глюкози. Аналіз транскриптома показав, що порятунок печінкового годинника у мишей МТ впливав на цілий ряд метаболічних шляхів.

---