Перехоплені ретро-реакції Назарова синтези похідних амідино-рокаглату та їх біологічні

Веньхан Чжан

кафедра хімії, Центр молекулярних відкриттів (BU-CMD), Бостонський університет, 590 Commonwealth Avenue, Бостон, Массачусетс 02215, Сполучені Штати Америки

Дженніфер Чу

b Кафедра біохімії Університету Макгілла, Монреаль, Квебек, Канада, H3G 1Y6

Ендрю М. Сір

Хань Юе

Лорен Е. Браун

Тоні Т. Ван

c Лабораторія вірусних захворювань, що передаються векторами, Відділ вірусних продуктів, Центр оцінки та досліджень біологічних препаратів, Управління з контролю за продуктами та ліками, Срібна Спрінг, MD 20903, США

Джеррі Пелтьє

b Кафедра біохімії Університету Макгілла, Монреаль, Квебек, Канада, H3G 1Y6

d Кафедра онкології Університету Макгілла, Монреаль, Квебек, Канада, H3G 1Y6

e Центр дослідження раку Розалінд і Моріс Гудман, Університет Макгілл, Монреаль, Квебек, Канада, H3G 1Y6

Джон Порко, молодший.

Рукопис був написаний за участю всіх авторів. Усі автори схвалили остаточну версію рукопису.

Кафедра гематології та онкології, Медичний центр діаконес Beth Israel, Бостон, Массачусетс 02215, США

Пов’язані дані

Анотація

Рокаглати - це сімейство натуральних продуктів, виділених із роду Aglaia, які мають високозаміщений скелет циклопенти [b] бензофурану та інгібують синтез білка, залежний від шапки. Рокаглати є привабливими сполуками через їх потенціал інгібувати підтримку клітин пухлини in vivo, спеціально націлюючись на еукаріотичний фактор ініціації 4A (eIF4A) та перешкоджаючи рекрутингу рибосом до мРНК. У цій роботі ми описуємо перехоплену реакцію Ретро-Назарова з використанням внутрішньомолекулярної міграції тозилу для утворення реактивного оксиалліального катіону на скелеті рокаглата. Уловлювання окси-алільного катіона з різноманітним спектром нуклеофілів було використано для отримання понад п'ятдесяти нових похідних амідино-рокаглату (ADR) та аміно-рокаглата. Згодом ці похідні оцінювали на їх здатність інгібувати залежний від шапки синтез білка, де було виявлено, що вони перевершують попередні сполуки свинцю, включаючи гідроксамат рокаглату CR-1-31-B.

Графічний реферат

ВСТУП

Аглая Лур. - рід покритонасінних рослин, що містить понад 120 видів. 1 У 1982 р. Перший рокаглат був виділений із висушених коренів та стебел Aglaia elliptifolia Merr .; З цього часу було виявлено понад тридцять природних продуктів із сімейства рокаглатових, усі вони мають високо заміщений циклопента [b] бензофуран з п’ятьма сусідніми стереоцентрами. За останні кілька десятиліть повідомлялося про численні синтези рокаглатів завдяки їх інтригуючій структурі. 3, 4 Ці природні продукти та синтетичні похідні (рис. 1А) виявляють багато цікавих біологічних активностей завдяки націленню на апарат трансляції еукаріотів. 5, 6 Наприклад, конгенер сильвестрол (1) було виявлено, що інгібує комплекс eIF4F, втручаючись у функцію DEAD-коробки РНК-гелікази eIF4A. 7 Крім того, сильвестрол має протипухлинну активність у різноманітних доклінічних моделях мишачого раку, включаючи гематологічні та солідні пухлини. 8 Рокагламід (2), метилрокаглат (3), і синтетичне похідне RHT (4) також виявляли протиракові та інші біологічні властивості. 9