Плейотропний нейропротекторний ефект таксіфоліну при церебральній амілоїдній ангіопатії PNAS
Відредаговано Лоуренсом Стейнманом, Медичний факультет Стенфордського університету, Стенфорд, Каліфорнія, та затверджено 9 квітня 2019 року (отримано на огляд 28 січня 2019 року)
Значимість
Цереброваскулярне відкладення амілоїд-β є дуже причетним до патогенезу церебральної амілоїдної ангіопатії (САА), однієї з основних причин деменції. Раніше ми показали, що перорально введений таксіфолін, природний біоактивний флавоноїд, підвищує кліренс амілоїду-β, покращує мозковий кровотік та пригнічує когнітивний спад на мишачій моделі CAA. Тут ми досліджуємо вплив таксіфоліну in vivo на внутрішньомозкові фактори, пов’язані з ураженням нейронів у цих мишей. Ми виявили, що перорально введений таксіфолін може мати нейропротекторну дію через придушення внутрішньомозкової продукції амілоїду-β, нейрозапалення та пошкодження окислювальних тканин, незважаючи на низьку проникність гематоенцефалічного бар'єру для таксифоліну. Наші висновки пропонують таксіфолін як потенційну мішень для клінічних застосувань для запобігання/лікування CAA.
Анотація
Церебральна амілоїдна ангіопатія (CAA) є результатом відкладення амілоїду-β в цереброваскулярі. Він часто супроводжується хворобою Альцгеймера і викликає деменцію. Нещодавно ми продемонстрували, що в мишачій моделі CAA таксіфолін покращував мозковий кровотік, сприяв виведенню амілоїду-β з мозку та запобігав когнітивній дисфункції при пероральному застосуванні. Тут ми показали, що таксіфолін пригнічував внутрішньомозкову продукцію амілоїду-β шляхом пригнічення вісі білка-попередника ApoE – ERK1/2 – амілоїд-β, незважаючи на низьку проникність гематоенцефалічного бар’єру для таксіфоліну. Більш високі рівні експресії ініціюючого рецептора, експресованого на мієлоїдній клітині 2 (TREM2), були пов'язані із загостренням запалення в мозку. Таксіфолін пригнічував запалення, полегшуючи накопичення клітин, що експресують TREM2, у мозку. Він також пом'якшив рівень глутамату та окисне пошкодження тканин та знизив рівень активних каспаз у мозку, що свідчить про апоптотичну загибель клітин. Таким чином, пероральне введення таксіфоліну мало внутрішньомозковий плейотропний нейропротекторний ефект на САА шляхом придушення вироблення амілоїду β та благотворної модуляції прозапальних мікрогліальних фенотипів.
Церебральна амілоїдна ангіопатія (ЦАА) - це церебральна хвороба дрібних судин, що характеризується патологічним відкладенням амілоїду-β в цереброваскулярі (1 ⇓ –3). CAA викликає внутрішньомозкові крововиливи та когнітивні порушення у людей похилого віку і часто супроводжується хворобою Альцгеймера (AD) та судинною деменцією (1 ⇓ –3). Тому існує нагальна потреба в прогностичних маркерах та ефективних методах лікування ГАА.