Показники ефективності полігенного ризику ожиріння в популяції аутистів bioRxiv
Анотація
Вступ
Оцінка полігенного ризику (PRS) використовує полігенну природу складних ознак та малий вплив загальних та низькочастотних варіантів. Насправді, як виявлено, загальні однонуклеотидні поліморфізми (SNP) пояснюють велику частку спадковості складних ознак [6, 7, 8, 9]. Використання суми ефектів декількох загальних SNP часто є більш показовим, ніж використання одного рідкісного SNP. Стверджується, що показники полігенного ризику мають великий потенціал для прогнозування складних ознак, а відтепер також важливу клінічну корисність [10]. Однак ще багато чого слід дізнатись про узагальнення цих показників ризику за різними ознаками, а також за різними групами населення.
У нашому дослідженні ми перевірили, чи може прогнозована сила PRS застосовуватися у популяції осіб з аутизмом щодо такої складної риси, як ожиріння. Вже є значні занепокоєння щодо використання оцінок полігенного ризику для різних етнічних груп населення [11, 12]. Однак наше дослідження порівнює різні популяції не за етнічною приналежністю, а за захворюваннями, щоб спостерігати, якщо виникають подібні проблеми. Ми вперше використали SNP, причетні до ожиріння неаутичної популяції, для розрахунку оцінок ризику ожиріння для дітей та молодих людей з аутизмом із колекції Simons Simplex. Це дозволяє оцінити ефективність PRS у осіб з аутизмом. Потім ми з’ясували нові варіанти та шляхи, що відповідають за підвищену поширеність ожиріння у пацієнтів з РАС. Ми також оцінили відмінності в пояснювальній силі щодо ожиріння окремих варіантів у неаутичних та аутичних популяцій.
Методи
Колекція Simons Simplex (SSC), використана в нашому дослідженні, є сукупністю клінічних та генетичних даних для понад 2500 дітей-аутистів у віці від 4 до 18 років [13]. Також включена генетична інформація для батьків та братів і сестер. Це ресурс, наданий Ініціативою досліджень аутизму Фонду Саймонса (SFARI). Для нашого дослідження були зібрані однонуклеотидні поліморфізми для кожного з 10220 представників когорти Сімона Сімплекс, включаючи пацієнтів та їхні сім'ї, з використанням мікрочипів генотипування Illumina. З 10220 зразків 1354 були протестовані з мікрочипом Illumina Human1M V1 C, 4626 - з мікрочипом Illumina Human1M-Duo V3 та 4240 з мікрочастотом Illumina HumanOmni 2,5. Щоб полегшити порівняння цих даних, необроблені послідовності ДНК, що використовуються в зондах, від кожного мікрочипа наносили на геном людини Reference GRCh38 за допомогою інструмента вирівнювання BLAT [14]. Задля контролю якості були збережені лише зонди, які відповідали одному місцю на еталонному геномі та мали 100% ідентичність. Потім еталонні та альтернативні алелі, що використовуються на зондах мікрочипів, анотовувались за допомогою інструменту передбачення варіативного ефекту Ensembl (VEP) [15]. У нашому дослідженні також використовували виміряні значення індексу маси тіла пацієнта з аутизмом (ІМТ), віку та статі.
Для підрахунку показників полігенного ризику було використано набір з 32 SNP, пов’язаних із ожирінням. Ці SNP були отримані в результаті дослідження, яке використовувало систематизований та відтворюваний метод для відбору SNPs, найбільш сильно пов'язаних із ожирінням в ході численних досліджень асоціацій у цілому по геному (GWAS) [16]. Крім того, використання цього набору ОНП дозволило б більш достовірне порівняння наших результатів та результатів їх дослідження. Інший набір із 55 ОНП, пов’язаних із ожирінням, також був складений, знаючи, що більший набір ОНП допоможе охопити більшу дисперсію фенотипу. Ці SNP були отримані в результаті двох окремих досліджень, що визначали генетичні локуси, пов'язані з індексом маси тіла [17, 18]. Таблиці двох наборів СНП та їх ваги можна знайти в додаткових матеріалах (Додаток Таблиця S1, S2).