Помірне обмеження калорій, розпочате у гризунів у зрілому віці, підтримує функції самки

Центр репродуктивної біології Вінсента, Служба Вінсента/Гінекології, Массачусетська лікарня/Гарвардська медична школа, Бостон, штат Массачусетс, США

Повторне використання цієї статті дозволено відповідно до Угоди Creative Commons, Attribution 2, 5, яка не дозволяє комерційну експлуатацію.

Резюме

Вступ

Порівняно з іншими системами органів, репродуктивна вісь жінки старіє виключно рано в житті, що завершується припиненням нормальної функції яєчників, що у людей віщує настання менопаузи приблизно у віці 50 років (Річардсон та ін ін., 1987; Faddy та ін ін., 1992). Поступове зменшення і в кінцевому підсумку виснаження резерву фолікулів, що містять ооцити яєчників, є головним фактором, що визначає вік настання менопаузи (Річардсон та ін ін., 1987; Faddy та ін ін., 1992; Тіллі, 2001; Чарльстон та ін ін., 2007; Гансен та ін ін., 2008), період у житті, пов’язаний із втратою фертильності та появою різноманітного спектру проблем зі здоров’ям, спричинених відсутністю циклічної функції яєчників (Buckler, 2005). Крім того, одночасно зі зниженою кількістю фолікулів, якість решти ооцитів у самок, як правило, знижується з плином віку, що призводить до надзвичайно низьких показників успішності природних та допоміжних спроб фертильності (Navot та ін ін., 1991; ван Коой та ін ін., 1996). Цей останній результат стає дедалі проблематичнішим питанням, оскільки все більше і більше жінок, особливо в західних суспільствах, відкладають виношування дитини на старший вік (Вентура, 1989; Вентура та ін ін., 2004; Гамільтон та ін ін., 2007).

Незважаючи на те, що кілька історичних досліджень повідомляли про сприятливий вплив CR на репродуктивну здатність гризунів, існує значна ступінь різниці в тому, як були розроблені ці експерименти (наприклад, вік, в якому ініціювали CR, і тривалість CR, а також тяжкість CR відносно загального споживання калорій у контрольних групах, хворих на АЛ), і які результати оцінювали різні дослідники протягом багатьох років. Особливо важливо, що велика частина минулої роботи, що оцінювала вплив CR на довготривалу фертильність у жінок, була отримана з досліджень CR, розпочатих під час відлучення, що ускладнює інтерпретацію результатів через затримку росту після відлучення до дорослості та до затримка настання статевого дозрівання (Merry & Holehan, 1979; Holehan & Merry, 1985; Gonzales та ін ін., 2004). У цьому документі ми досліджували на самках мишей наслідки помірного ХР, ініційованого у зрілому віці, на репродуктивні показники з віком та виживанням потомства.

Результати

Ефективність протоколу CR для дорослих

Оскільки минулі дослідження на мишах показали, що одним із результатів ХР є збільшення резерву фолікулів яєчників у подальшому житті (Нельсон та ін ін., 1985), ми вперше перевірили ефективність протоколу CR у дорослих, оцінивши зміни кількості ооцитів. Морфометричний аналіз кількості здорових (неатретичних) фолікулів у серійно розрізаних яєчниках 8-місячних мишей показав, що майже вдвічі більше спокійних первісних фолікулів було в яєчниках самок CR (516 ± 32 на яєчник; середнє значення ± SEM, = 5 мишей) у порівнянні з яєчниками, які відповідають віковій групі, що постійно харчуються AL-контролем (273 ± 69 на яєчник; середнє значення ± SEM, = 6 мишей) (рис. 1). Цей ефект ХР у дорослого віку виявився незалежним від змін швидкості активації росту первинних фолікулів або раннього дозрівання фолікула, на що вказує наявність порівнянної кількості малих зростаючих фолікулів і відсутність змін у співвідношенні спокою (первісного) до загальної незрілості фолікули між експериментальними групами (рис. 1). Однак кількість атретичних незрілих фолікулів зменшилась у яєчниках у дорослих самок CR (468 ± 158 на яєчник; середнє значення ± SEM, = 5 мишей) у порівнянні з віковими контролями, які постійно харчуються AL-годуванням (960 ± 112 на яєчник; середнє значення ± SEM, = 6 мишей).

Вплив обмеження калорій у дорослих (CR) на резерв фолікулів яєчників. Кількість неатретичних та аретичних незрілих фолікулів на яєчник у постійно ad libitum (AL) годувані або CR-самки мишей у віці 8 місяців після початку CR 4 місяцями раніше. Ці дані являють собою середнє значення ± SEM комбінованих результатів аналізу 5 (CR) або 6 (AL-годуваних) мишей, із зазначеними суттєвими відмінностями середніх значень.

Ефективність протоколу CR у дорослих також оцінювали шляхом щотижневого моніторингу маси тіла, який показав, що під час обмеження жінки CR важили приблизно на 25% менше, ніж контрольовані за віком безперервно контрольовані АЛ (рис. 2). Примітно, що різниця у масі тіла, що спостерігається у самок із КР, швидко змінювалася після відновлення годування АЛ у віці 15,5 місяців (рис. 2).

Вплив обмеження калорій у дорослих на масу тіла. Щотижневі безперервні вимірювання ваги (середнє значення ± SEM) ad libitum (AL) годувані і CR/CR-згодом AL-годувані самки мишей у віці від 10 до 23 місяців. Зверніть увагу на повернення маси тіла у мишей CR до рівнів контролю, які постійно годують AL, протягом 2 тижнів після відновлення годування AL у віці 15,5 місяців (CR-потім ‐ AL-годування), виділене сірим затіненням.

Терміни природних репродуктивних порушень у самок, що постійно годуються АЛ

Природний спад родючості постійно ad libitum Жінки, що годують (AL), з віком. (A – D) Плодючість самок, що постійно годуються АЛ, у віці від 10 до 12,5 (A), 12,5 і 14 (B), 14 та 15,5 (C) та від 15,5 до 17 (D) місяців (M) (кожна миша представлений цифрою на х‐Ось). Вказується загальна кількість народжених та нащадків, які вижили для кожної жінки, яка завагітніла. Хрестики позначають мишей, яких довелося евтаназувати через важкі ускладнення здоров’я або які загинули від природних причин протягом досліджуваного періоду.

CR у дорослих продовжує функцію репродуктивної осі у старіючих самок

Повторне розпочате годування самок АЛ у самок у віці 15,5 місяців, що відповідає часу, коли природний родючість у контролях, що постійно годуються АЛ, був втрачений (рис. 3), що призвело до швидкого повернення фертильного потенціалу в наступних випробуваннях на спарювання. . Зокрема, у віці від 15,5 до 17 місяців 50% самок, що годувались КР, а потім АЛ, досягли вагітності з народженням потомства (рис. 4А), і багато самок, що годувались КР, потім АЛ, зберігали репродуктивну функцію в більше похилий вік (рис. 4А – Е). Розмір посліду, а також показники виживання потомства також були надзвичайно високими для матерів, які годували хворих на CR-тоді-AL-AL у похилому віці. Наприклад, одна жінка, яка годувалась від 20 до 21,5 місяців, що годувалась CR, а потім годувалась AL, народила 7 нащадків, з яких 6 вижило і розвинулося без явних ускладнень (самка №5, рис. 4D). Дві жінки, яких годували CR, тоді як AL, насправді залишалися фертильними після 23-місячного віку; однак, 5 загальних нащадків, народжених цими самками, не вижили більше кількох годин після народження (дані не наведені).