Порушення саркоїдозу та кальцієвого гомеостазу - чи знаємо ми, де ми перебуваємо Łukasz Gwadera, Adam

Інформація про статтю

Адам Єжи Бялас, кафедра пневмології та алергії, Медичний університет м. Лодзь, вул. Kopcińskiego 22, 90-153 Лодзь, Польща. Електронна адреса: [електронна пошта захищена]

саркоїдозу

Анотація

Більшість випадків, пов’язаних з гіперкальціємією на тлі саркоїдозу, пояснюється надмірною продукцією кальцитріолу активованими макрофагами. Вітамін D бере участь у регуляції утворення гранульоми. Однак використання метаболітів вітаміну D для оцінки активності захворювання досі проблематично, а його корисність є спірною. У деяких випадках, однак, порушення метаболізму кальцію може бути цінним інструментом (тобто як маркер позагрудного саркоїдозу). Хоча саркоїдоз не спричиняє зменшення мінеральної щільності кісток, відзначається підвищена частота деформацій хребців. Незважаючи на збільшення знань про розлади гомеостазу кальцію у пацієнтів з саркоїдозом, все ще необхідні чіткі вказівки щодо добавок кальцію та вітаміну D у цих пацієнтів.

Вступ

Обмін кальцію в організмі людини жорстко регулюється. Хоча багато механізмів контролю досі не описані повністю, сучасний стан знань показує, що вони набагато складніші за вже відомий паратиреоїдний гормон - цикл зворотного зв'язку з вітаміном D (рис. 1). Ендокринна активність остеобластів і остеокластів, створюючи вісь 23-вітаміну D з фактором росту фібробластів, здається, не менш важливою. 1,2

Рисунок 1. Вибрані аспекти гомеостазу кальцію у людини.

Більшість випадків гіперкальціємії при саркоїдозі пояснюється перевиробництвом 1,25 (OH) 2D3 (кальцитріолу) активованими макрофагами. Незважаючи на досить переконливі докази, що підтверджують цю гіпотезу, на деякі запитання ще не отримано повну відповідь. Більше того, деякі останні дослідження показують, що добавки вітаміну D можуть покращити не тільки гомеостаз кальцію, але і перебіг саркоїдозу. 3 Природно, що багато авторів суперечать цій думці і не рекомендують приймати холекальциферол пацієнтам із саркоїдозом. Проте невідомо, які фактори схильні до розладів гомеостазу кальцію і як його виникнення змінює результат. Це, серед багатьох інших сумнівів, спонукало нас створити резюме та аналіз знань, пов’язаних з цією темою.

Малюнок 2. Загальновідомо, що вітамін D відіграє складну і досі недостатньо зрозумілу роль у регуляції імунної системи. Частина його дії може бути безпосередньо пов'язана з утворенням гранульоми. Деякі з них представлені тут.

Епідеміологія

Докази про зв'язок між більш високим ризиком підвищення рівня кальцію в сироватці крові при саркоїдозі та віком суперечливі. А саме, у дослідженні ACCESS було виявлено, що пацієнти віком> 40 років є більш схильними до цієї патології. 26 Однак Бріто-Зерон та співавт., У меншому дослідженні, проведеному на іспанському населенні, у цьому контексті повідомлялося про пацієнтів старше 65 років. 31 З іншого боку, гіперкальціємія, здається, є більш поширеною (рівень поширеності близько 30%) у дітей. Обстежувані групи менш численні, але звіти є послідовними. 32 –34

Зв'язок між статтю та частотою гіперкальціємії при саркоїдозі не підтверджена, оскільки деякі дослідження показують більш високий ризик серед чоловічого населення, 22,26,31, тоді як інші не демонструють статистично значущої різниці між статями. 23 У згаданому дослідженні Baughman et al. порівняв групу з приблизно 100 пацієнтів з гіперкальціємією до 1500 пацієнтів із саркоїдозом без порушень метаболізму кальцію і не зумів виявити різниці у статі, віці чи етнічній приналежності. 29 Також пропонується вища частота гіперкальціємії в літні місяці через більшу експозицію ультрафіолету. 28,35–38 Значним фактором ризику гіперкальціємії, асоційованої з саркоїдозом (співвідношення шансів 3,6), виявленою в дослідженні ACCESS (понад 470 проаналізованих пацієнтів), є комбінація алелю HLA DRB1 * 1101 та вплив інсектицидів. 39

Більш часта ознака порушення регульованого гомеостазу кальцію при саркоїдозі проявляється у формі гіперкальціурії, яка може вражати від 20% до 40 і навіть 40% від 41 пацієнта. Крім того, нефролітіаз частіше зустрічається при саркоїдозі, ніж серед загальної популяції. Це ускладнення виникне у 10–14% пацієнтів у процесі захворювання. На момент встановлення діагнозу безсимптомні камені можуть бути виявлені у 2,7% пацієнтів, і приблизно в 1% випадків це може бути першим симптомом саркоїдозу. 42

Патофізіологія гіперкальціємії при саркоїдозі

Збільшення виробництва 1,25 (OH) 2D3 вважається основною причиною порушень гомеостазу кальцію при саркоїдозі (рис. 3). Наприкінці 1970-х років у кількох випадках гіперкальціємії у пацієнтів із саркоїдозом спостерігалося підвищення концентрації кальцитріолу. 43 Відкриття гіперкальціємії у поєднанні з підвищеним рівнем кальцитріолу у пацієнтів із саркоїдозом та супутньою нирковою недостатністю стало доказом його надниркової продукції. 44,45 Дослідження підтвердили, що гомогенат лімфатичних вузлів із саркоїдною гранулемою утворює 1,25 (OH) 2D3. 46 Адамс та співавт. експериментально доведено, що легеневі альвеолярні макрофаги у пацієнтів із саркоїдозом можуть гідроксилювати 25 (OH) D3 до 1,25 (OH) 2D3 і що процес посилювався в клітинах, отриманих від пацієнтів з гіперкальціємією. 47,48

Рисунок 3. Процес 1-α-гідроксилювання 25 (OH) D3 в макрофагах відрізняється від того, що відбувається в нирках, і не зосереджений на підтримці гомеостазу кальцію та фосфатів, а залежить від імунологічних процесів. На малюнку показано можливі механізми зміненого обміну вітаміну D та порушення кальцію при саркоїдозі.

Дослідження на хворих на туберкульоз показали, що макрофаги, активовані через давальницький рецептор (TLR) 2/1, мають підвищену експресію 1-α-гідроксилази (CYP27B1) та рецептора вітаміну D. 49 У здорових суб'єктів легеневі альвеолярні макрофаги синтезують 1,25 (OH) 2D3 з 25 (OH) D3 після активації IFN-γ та LPS. Тим часом у легеневих альвеолярних макрофагах, зібраних у пацієнтів із саркоїдозом (у тому числі без гіперкальціємії), цей процес відбувається без попередньої активації. Однак вплив LPS, IFN-γ, IL-2 або лейкотрієну C4 індукує посилення 1-α-гідроксилювання 25 (OH) D3. 50–53 У свою чергу Лоуренс та ін. спостерігали гіперкальціємію у трьох із чотирьох пацієнтів, які мали найвищі концентрації розчинних рецепторів до IL-2. 54 Також був випадок загострення саркоїдозу з виникненням гіперкальціємії під час лікування ІЛ-2. 55 Цікаво, що, незважаючи на надмірну експресію CYP27B1 у легеневих альвеолярних макрофагах пацієнтів з раком легенів (незалежно від гістопатологічного типу), не виявлено відмінностей у вмісті кальцію, рівнів 25 (OH) D3 або 1,25 (OH) 2D3 (у порівнянні з контрольна група). 56

Відомо, що шляхи JAK-STAT, NF-κB та p38 MAPK відіграють певну роль в активації 1-α-гідроксилази. Після інгібування будь-якого з них експресія CYP27B1 знижується. 57 Синтез кальцитролу жорстко регулюється у здорових пацієнтів. Однак його синтез у патологічних умовах не настільки суворо контролюється. Це було відзначено за допомогою декількох різних механізмів. По-перше, 1-α-гідроксилаза з макрофагів менш сприйнятлива до пригнічення зворотного зв'язку за допомогою 1,25 (OH) 2D3 (ця стійкість посилюється IFN-γ). По-друге, гальмується дезактивація 1,25 (OH) 2D3 24-гідроксилазою. Через це на циркулюючий кальцитріол може бути два наслідки: по-перше, він може перевищувати контрольні значення. По-друге, і частіше, він може залишатися в межах норми, але бути неадекватним рівню кальцію в сироватці крові. Аргументи щодо "неадекватної нормальної" концентрації 1,25 (OH) 2D3 як основної причини гіперкальціємії, пов'язаної з саркоїдозом, представлені та прокоментовані в таблиці 1.