Посилений метаболізм кортизолу у жінок з гіпертонією, пов’язаною з вагітністю SpringerLink

Анотація

Призначення

Знижена функція 11β-гідроксистероїддегідрогенази 2 (11β-HSD2) була виявлена в плацентах від прееклампсивної вагітності. Тут ми розглядаємо загальний баланс глюкокортикоїдів у матері при гіпертонії, пов’язаній з вагітністю. Ми прагнемо відповісти на питання, чи змінюються функції первинних ферментів, що беруть участь в метаболізмі кортизолу: 11β-HSD1 та 11β-HSD2 та 5-редуктази (обидва 5α- та 5β) під час гіпертонічної вагітності.

Методи

Ми визначили кортизол і кортизон плазми та сечі, а також їх сечові тетрагідро- та алло-тетрагідрометаболіти, як у вільній, так і в кон'югованій формі, у зразках, отриманих від 181 польської жінки у третьому триместрі вагітності. Ми порівняли стероїдні профілі у жінок з прееклампсією (ПЕ), гестаційною гіпертензією (ГР), хронічною гіпертензією (СН) та у нормотензивів (контролі).

Результати

Ми виявили значні відмінності в балансі глюкокортикоїдів при гіпертонії, пов’язаній з вагітністю. Кортизол у плазмі та кортизон був значно нижчим у РЕ, ніж у контрольних групах (3,00 проти 4,79; стор

Вступ

Патогенез гестозу (ПЕ) не пояснюється повністю. Вважається, що ініціює це ішемія плаценти. При ПЕ інвазія трофобласта є аберрантною; порушення реконструкції спіральних артерій порушено. Тому вони звужені і резистивні. Гіпоперфузія плаценти генерує окислювальний, а також ендоплазматичний стрес ретикулума та викид антиангіогенних факторів у циркуляцію (розчинна fms-подібна тирозинкіназа - sFlt-1 та розчинний ендоглін - sEng) [1, 2]. Дисбаланс між про- та антиангіогенними факторами призводить до дисфункції ендотелію [1, 3]. Окислювальний стрес також індукує вивільнення прозапальних цитокінів та хемокінів [2]. Системна дисфункція ендотелію, що виникає при ПЕ, проявляється в ендотеліозі клубочків та протеїнурії, гіпертонії, а також у порушеннях згортання [3].

Здорова вагітність - це стан гіперактивності осі HPA та гіперкортицизму [4, 5]. Підвищений рівень кортизолу (F) можна частково віднести до стимульованого естрогенами збільшення кортикостероїд-зв’язуючого глобуліну (CBG). При нормальній вагітності рівень ХГЛ підвищується з настанням терміну вагітності, із відповідним збільшенням загального F у плазмі крові, із зниженням з 36 тижнів і далі; це зниження призводить до зростання вільного F у плазмі матері [5]. З іншого боку, плацента є важливим джерелом CRH, що додатково стимулює вивільнення материнського АКТГ. Це призводить до підвищення рівня F в процесі вагітності [4, 5]. F впливає на гіпоталамічну CRH в петлі негативного зворотного зв'язку, тоді як плацентарна CRH сильно стимулюється F в механізмі петлі позитивного зворотного зв'язку [5]. Під час нормальних пологів рівень CRH, ACTH і F у матері збільшується в плазмі матері, а потім падає через 4 дні після пологів [4].

Останнім часом все більше і більше обговорюється неправильний метаболізм глюкокортикоїдів (ГК) при вагітності з несприятливими наслідками [6, 7]. F метаболізується головним чином 11β-гідроксистероїддегідрогеназою (11β-HSD), з яких були описані дві ізоформи (тип 1 і тип 2). 11β-HSD2 інактивує F до кортизону (Е) і локалізується переважно в нирках та плаценті, тоді як 11β-HSD1 регенерує Е до F у печінці та жировій тканині. Потім F і E катаболізуються 5α- і 5β-редуктазою в печінці і перетворюються на тетрагідро- та аллотетрагідрометаболіти [8, 9]. Порушена активність плацентарного 11β-HSD2 під час ПЕ підкреслювалася в останні роки [6]. Досі не виявлено, чи аномальна функція 11β-HSD2 виникає у ТЕЛА лише місцево (у плаценті) або впливає на весь організм вагітної пацієнтки. Більшість дослідницьких груп зосереджуються виключно на плацентарному 11β-HSD2 як ферменті, локалізованому в тканині, який безпосередньо впливає на правильний розвиток плода [7]. Мало доступних досліджень, що стосуються функції неплацентарного 11β-HSD2 в GH та PE, досі не є остаточним [10,11,12].

Існує обмежена кількість даних щодо рівня метаболітів F та E у вагітних [13,14,15], деякі з яких стосуються лише плямистої сечі [14]. Інші включають жінок у перші тижні вагітності [15], або - як дослідження 1980 р. - стосуються лише тетрагідрометаболітів F та E, оцінених у зразках 6 пацієнтів [16]. Наскільки нам відомо, єдиний аналіз функції 11β-HSD1 в GH та PE був опублікований більше 20 років тому та включав невелику кількість досліджуваних [10]. Однак останні дані показали, що деякі поліморфізми в Росії HSD11B1 гени, що кодують 11β-HSD1, пов'язані з більш високим ризиком розвитку ПЕ [17]. Більше того, деякі автори виявили підвищений рівень 11β-HSD1 в децидуї жінок із ПЕ [18]. Ці факти свідчать про необхідність подальших досліджень у галузі функції 11β-HSD під час вагітності.

Метою цього дослідження було оцінити загальний баланс ГХ матері при гіпертонії, пов'язаній з вагітністю (як ГР, так і ПЕ), а також перевірити, чи функції первинних ферментів, що беруть участь у метаболізмі F: 11β-HSD1, 11β-HSD2, 5α та 5β- редуктази змінюються при гіпертонічній вагітності. F і E плазми та сечі, а також їх метаболіти в сечі були визначені і послужили основою для подальшої непрямої оцінки функцій ферментів. Питання дослідження полягало в тому, чи порушена конверсія F в організмі жінок, які страждають на ГР та/або ПЕ.

Матеріали і методи

Учасники дослідження

У дослідженні взяли участь 181 польська жінка у третьому триместрі вагітності (щонайменше 27-й тиждень вагітності, РГ), набрана в період з 2013 по 2016 рік у стаціонарів гінекологічної та акушерської клінічної лікарні, а також здорових добровольців, які відвідували дородовий курс у Познані.

Вагітних розділили на чотири групи (табл. 1). Гіпертонічна група включала пацієнтів з хронічною гіпертензією (СН) та гіпертонією, пов’язаною з вагітністю, розділених на ГР та ПЕ. Хворі на СН були включені в окрему групу, щоб перевірити, чи спостерігаються зміни характерні для вагітності, а не внаслідок гіпертонії як такої. Нормотензивний (0,3 г/24 год) [20]. Пацієнти з гіпертонічною терапією отримували антигіпертензивні препарати, які рекомендується застосовувати під час вагітності. Хворих на гіпотиреоз лікували левотироксином; дві жінки-астматики приймали інгаляційні ГК (будесонід).

ІМТ до вагітності базувався на самозвітах матері при вступі. Недоношеність була визнана, коли пологи відбулися до 37 РГ. Малі для немовлят для гестаційного віку (СГА) визначались як ті, чия вага при народженні була нижче 10-го процентиля для гестаційного віку (ГА) та статі, згідно з даними для Великопольської області [21]. Народження дитини SGA було критерієм виключення для контролю. Критеріями виключення для всієї досліджуваної сукупності були: багатоплідна вагітність, цукровий діабет до вагітності, крім ендокринних захворювань гіпотиреозу, психічні та печінкові розлади (включаючи холестаз, який був пов'язаний зі зменшенням експресії плаценти 11β-HSD2 [22]), інфекційні захворювання та мертвонародження.

Протокол дослідження відповідав Гельсінській декларації, і письмова інформована згода була отримана від кожного учасника. Етичний комітет Університету медичних наук Познані затвердив протокол.