Постнатальний ріст скелета зумовлений потенційними наслідками для ніші епіфізарних стовбурових клітин
Анотація
Поздовжньому зростанню дітей сприяє діяльність ростових пластинок, хрящових дисків, розташованих біля кінців довгих кісток. Для того, щоб подовжити ці кістки, пластини росту повинні постійно генерувати хондроцити. Два останні дослідження показали, що в пластині росту є стовбурові клітини та ніша стовбурових клітин, які регулюють генерацію хондроцитів протягом періоду післяпологового росту. Ніша, яка дозволяє поновлюватися стовбуровим клітинам, з’являється одночасно з тим, як вторинний центр окостеніння (SOC) дозріває до кісткового епіфізу. Таким чином, механізм генерації хондроцитів істотно відрізняється між неонатальним та постнатальним віком, тобто до і після утворення мінералізованих епіфізів. Отже, у новонародженому віці ріст кісток заснований на споживанні хондро-попередників, тоді як в постнатальному періоді - на активності ніші стовбурових клітин. Тут ми обговоримо потенційні наслідки цих спостережень щодо поздовжнього зростання, включаючи ефекти естрогенів, харчування та гормону росту.
Ріст скелета та організація епіфізарного хряща
Діти збільшуються у висоті через активність хрящової тканини, розташованої в епіфізах (тобто проксимальному та дистальному кінцях) довгих кісток. Під час розвитку епіфізи повністю складаються з хряща (рис. 1а) і відокремлюються один від одного кістковою тканиною в межах первинної спонгіози. Незабаром після народження велика частка хрящових клітин (хондроцитів) у центрі кожного епіфізу витрачається на формування вторинного центру окостеніння (SOC). SOC розвивається в зрілу кісткову тканину (утворюючи кістковий епіфіз), який залишає лише вузький диск епіфізарного хряща між двома кістковими структурами (тобто SOC і первинною спонгіозою); ці диски називаються (епіфізарними) пластинами росту 1 і залишаються в довгих кістках протягом усього періоду постнатального росту (рис. 1б, див. схему на рис. 2а). Це виділення епіфізарного хряща в просторово відокремлену структуру пластини росту за допомогою SOC необхідно для захисту хондроцитів пластини росту від механічних вимог, пов’язаних з вагою під час росту неповнолітніх. 2 Важливо, що епіфізарний хрящ постійно сприяє зростанню кісток до, під час та після формування пластинки росту.
Гістологічні зображення епіфізарного хряща миші до (a) і після () пластинка росту визначається дозріванням центру вторинного окостеніння. Зрізи тканин від 3 днів (a) і 30 днів () проксимальні відділи гомілок миші забарвлюються сафраніном О (червоний, хрящ) та швидким зеленим (зелений, кістковий та сполучна тканина).
Схематичне зображення різних стадій росту кісток (a) та механізми генерації хондроцитів до і після формування епіфізарної ніші стовбурових клітин ().
На всіх етапах росту довгих кісток епіфізарний хрящ можна розділити гістологічно на три окремі зони: зону спокою, проліферацію та гіпертрофічну зону (рис. 1). Зона відпочинку містить круглі хондроцити в найменш диференційованій стадії (хондро-родоначальники), які рідко діляться і потомство яких сприяє проліферативній зоні. 3,4,5 У проліферативній зоні хондроцити швидко діляться і сплющуються, розташовуючись у стовпчики, які вирівнюються паралельно напрямку росту. Після цього хондроцити виходять з клітинного циклу і далі диференціюються у великі гіпертрофічні хондроцити, утворюючи гіпертрофічну зону. Одночасно клітини реконструюють і звапнюють хрящі, що їх оточують. Згодом гіпертрофічні хондроцити зазнають апоптозу або транс-диференціювання в остеобласти, 6,7,8, що залишає порожні лакуни, оточені кальцифікованим хрящем. Лакуни вражаються кровоносними судинами у супроводі остео-попередників, які використовують кальцифікований хрящовий матрикс як підмосток, на якому виробляють кістковий матрикс. Отже, подовження кісток безпосередньо пов’язане з розміром гіпертрофічних хондроцитів. 9 Весь процес називається утворенням ендохондральної кістки і справедливий для всіх довгих кісток в організмі.
Оскільки процес росту довгих кісток вимагає величезної кількості гіпертрофічних хондроцитів, у всіх дітей, що ростуть, постійно генеруються гіпертрофічні хондроцити.
Нові спостереження виявляють новий механізм генерації хондроцитів
У сукупності ці дослідження показують, що існує концептуальна різниця між ростом кісток новонародженого та післяпологовим, перший заснований на споживанні хондро-попередників, тоді як другий заснований на стовбурових клітинах та відповідній ніші стовбурових клітин, що полегшує їх підтримку ( Рис. 2а, б). Це відкриття має кілька наслідків.
Поняття епіфізарної ніші стовбурових клітин
Концепція ніші стовбурових клітин як специфічного мікросередовища, що сприяє відновленню клітин-попередників, була висунута Р. Шофілдом у 1978 р. 17 Ці мікросередовища дуже мінливі для різних ніш стовбурових клітин і можуть впливати на поведінку стовбурових клітин різними способами через взаємодії з сусідніми типами клітин, складними мережами та градієнтами сигнальних молекул, компонентами позаклітинного матриксу та механічними силами. Наприклад, дорослі гемопоетичні стовбурові клітини (HSC) вимагають взаємодії з ендотеліальними клітинами та CXC-хемокіновим лігандом 12 (CXCCL12) - рясними ретикулярними (CAR) мезенхімальними стромальними клітинами для їх відновлення, як високо виражаючих CXCCL12, так і фактор стовбурових клітин, 18,19, 20 міжфолікулярних епідермісів (IFE) стовбурових клітин потребують прикріплення до базальної мембрани, 21 і мезенхімальні стовбурові клітини підтримуються механічними подразниками. 22 Рівний склад однієї ніші може бути дуже складним і включати різноманітні типи клітин та фактори навколишнього середовища, оскільки для ніші HSC поверх КАР та ендотеліальних клітин він включає макрофаги, остео-попередники, низьку напругу кисню, немієлінізуючий Клітини Шванна та симпатична іннервація (огляд див. Посилання 19,20).
У випадку з пластиною росту нішеве мікросередовище виникає одночасно з формуванням кісткового епіфізу (тобто, як тільки SOC дозріє) безпосередньо над шаром хондро-родоначальників (рис. 1b). Таким чином, взаємодія між кістковою тканиною та епіфізарними стовбуровими клітинами може спричинити їх оновлення або безпосередньою взаємодією, змінами позаклітинного матриксу (ECM) або дифузними морфогенами. 11
Формування різних ніш стовбурових клітин відбувається пізно в процесі розвитку або навіть постнатально. Наприклад, у мишей гемопоетичні стовбурові клітини, що перебувають у кістках в ембріональний день E17.5, 23, оновлюються волосяні фолікули з початком циклу волосся приблизно в післяпологовий день 17, 24, ніша зародкових ліній починає нормально функціонувати при статевому дозріванні 25 і відновлення суглобових хондро-родоначальників починається після кавітації суглобів. 26,27 Формування епіфізарної ніші стовбурових клітин при постнатальному розвитку кісткових епіфізів добре вписується в цю модель.
Злиття пластини росту і ніші стовбурових клітин
Гормон росту, харчування та ріст
Гормон росту (ГР) є ключовим стимулятором росту дітей і зазвичай використовується для лікування дітей із затримкою росту. Однак деякі дії GH залишаються поясненими, наприклад, відносно невелике збільшення остаточного зросту та невідповідність терапії у деяких дітей. 38 Деякі з ефектів GH опосередковуються за допомогою інсуліноподібного фактора росту I (IGF1), але також було показано пряму дію на пластину росту 39, яка, як пропонується, має бути саме на клітини зони спокою. 40 Цікаво, що дія GH, що стимулює ріст, з’являється у мишей у віці від 2 до 3 тижнів, 41 збігаючись із появою епіфізарних стовбурових клітин та ніші. 10,11 Поєднуючи всі ці непрямі спостереження, можна припустити гіпотезу про те, що ГР може діяти конкретно на епіфізарні стовбурові клітини або модулювати їх нішу. Дія GH на епіфізарні стовбурові клітини та склад ніші ще не з’ясовані.