Повна стаття Інгібування шляху mTOR Можлива захисна роль при ішемічній хворобі артерій

ОГЛЯД СТАТТІ

Повна стаття
Цифри та дані
Список літератури
Цитати
Метрики
Передруки та дозволи
PDF

Анотація

Основним підходом до ожиріння та діабету II типу є розкриття механізмів, пов’язаних із засвоєнням поживних речовин та розподілом палива. В умовах надмірного харчування клітини повинні справлятися з безліччю позаклітинних сигналів, що виникають внаслідок змін навантаження поживними речовинами, гормонального середовища, несприятливого профілю цитокінів/адипокінів та процесів апоптозу/антиапоптозу. На сьогодні дослідження показали, що серед усіх поживних речовин ліпіди та вуглеводи відіграють важливу регуляторну роль у транскрипції генів гліколітичних та ліпогенних ферментів, інсуліну та адипокінів. Ці поживні речовини в основному здійснюють свою дію завдяки експресії генів стероїнових зв'язуючих білків 1 і 2 (SREBP) та мішені рапаміцину (mTOR) для ссавців. Як відомо, надлишок жирової тканини призводить до значно вищого ризику розвитку ішемічної хвороби. Введення рапаміцину ефективно послаблювало запалення, гальмувало прогресування та підвищувало стабільність атеросклеротичних бляшок на моделях тварин. Тут ми обговорюємо шлях mTOR та молекулярні механізми інгібіторів mTOR, висуваючи гіпотезу про можливу захисну роль при атеросклерозі, беручи до уваги також попередні клінічні дослідження, підкреслюючи їх протилежну роль.

Ключові повідомлення

Дивовижний терапевтичний підхід ІХС запропонований на основі нещодавно виявлених механізмів.

Метаболічний синдром та ризик серцево-судинних захворювань

Почнемо з того, що N-кінцеві кінази (JNK), також відомі як активовані стресом MAP-кінази (SAPK), належать до сімейства MAP-кіназ, які регулюють основні процеси в жировій тканині, печінці, м'язах, бета-клітинах та ендотелії . Незважаючи на те, що кілька звітів розкрили критичну роль JNK в індукуванні апоптозу (рисунок 1), безліч доказів також продемонстрували роль JNK у посиленні проліферації та виживання клітин (5). Нещодавно було показано, що маломолекулярний інгібітор пан-JNK, який вводять перорально та порівнюють з римонабантом та розиглітазоном, суттєво впливає на такі параметри, як ожиріння, рівень глюкози та сенсибілізація інсуліну без будь-якого впливу на ферменти печінки, таким чином встановлюючи роль для JNK як корисна мішень для РС, пов’язаного з переддіабетичним станом (6). JNK1-специфічний антисмисловий олігонуклеотид вивчали на моделях мишей, що страждають ожирінням та викликають дієту. Помітне покращення чутливості до інсуліну, ожиріння, рівня глюкози та рівня холестерину в плазмі крові спостерігалось без будь-якого негативного впливу на лабораторні показники печінки. Зниження маси тіла та ожиріння пояснюється збільшенням швидкості спалювання/метаболізму палива та зниженням ліпогенезу (7).

Опубліковано в Інтернеті:

Рисунок 1. JNK, апоптотичні фактори, шапероніни (HSP-70) та цитокіни (TNF-α), що беруть участь у загибелі клітин.

Який загальний механізм, за допомогою якого похідні ліпідів завдяки модуляції функції макрофагів сприяють нестабільності нальоту в артеріальній стінці, погіршують реакцію інсуліну та сприяють запаленню печінки? При обговоренні ключового молекулярного механізму ліпідної активації прозапальних шляхів (JNK, ядерний фактор-каппаB (NF-каппаВ)), ролі, яку відіграють проліфератор-активований рецептор та рецептор X печінки α, або ядерні рецептори - ліпід слід враховувати сенсори, що пов'язують ліпідний обмін та запалення (8).

Атеросклероз починається як місцеве запалення стінок артерії в місцях порушеного перебігу. Вважається, що JNK є одним з основних регуляторів експресії запального гена, що залежить від потоку, в ендотеліальних клітинах при атеросклерозі. Деякі автори показали, що активація JNK як настанням ламінарного потоку, так і тривалим коливальним потоком є специфічною для матриці, з посиленою активацією на фібронектині порівняно з білком базальної мембрани або колагеном. Індукована потоком активація JNK на фібронектині вимагає нового зв’язування інтегрину, а також як активованої мітогеном протеїнкінази кінази MKK4, так і активованої р21 кінази. В природних умовах, Активація JNK в місцях раннього атерогенезу корелює з відкладенням фібронектину. В природних умовах інгібування р21-активованої кінази зменшує активацію JNK у судинних атеропронових областях судин. Ці результати визначають JNK як специфічну для матриці запальну подію, що активується потоком. Крім того, їх попередні дані описували мережу специфічних для матриці шляхів, які визначали запальні події у відповідь на зсув рідини (9).

Вісцеральна жирова тканина (AT), як відомо, призводить до значно вищого ризику діабету 2 типу (T2D) та ІХС. Епікардіальний АТ виражає запальний профіль білків. Деякі автори вивчали ключові медіатори шляхів NF-kappaB та JNK у парних епікардіальних та стегнових АТ у пацієнтів із ІХС. Вестерн-блоттінг показав епікардіальну АТ із значно вищим NF-каппаВ, інгібуючою-каппаВ-кіназою (ІКК) -гма, ІКК-бета та JNK-1 та -2 порівняно з АТ стегна. Дані епікардіальної мРНК показали сильні кореляційні зв’язки між CD-68 (ще одним сигналом порушення функції імунітету) та давальницьким рецептором-2, таксоподібним рецептором-4 та TNF-α. Циркулюючий ендотоксин був підвищений у пацієнтів з ІХС порівняно з відповідними контролями. Ці дані вказують на депо-специфічну, а також пов'язану із захворюванням реакцію на запалення (10).