Протигрибкова терапія інвазивного аспергільозу

Шехер А. Хан, доктор філософії
Доцент фармацевтичної науки
Школа фармації
Коледж остеопатичної медицини озера Ері
Ері, штат Пенсільванія

США Фарм. 2013; 38 (4): HS2-HS5.

РЕЗЮМЕ: Інвазивний аспергільоз - летальна грибкова інфекція, яка зазвичай вражає клітини легенів господарів із ослабленим імунітетом. Якщо хворобу не лікувати, вона може поширитися на інші життєво важливі органи, включаючи мозок та серце. Останніми роками частота цього летального стану значно зросла завдяки більшій кількості пацієнтів з нейтропенією, злоякісними пухлинами, трансплантацією органів або СНІДом. Протигрибкові засоби продовжують залишатись основою лікування для зменшення грибкового тягаря. Амфотерицин B (AmB), полієновий антибіотик, який раніше застосовувався для лікування цього стану, викликав різну реакцію та серйозні побічні ефекти. Сучасні варіанти лікування використовують різні сполуки азолу, ліпідні склади AmB та ехінокандіни. Ці новіші протигрибкові засоби широкого спектру добре переносяться і дають бажані терапевтичні результати.

Виникнення інвазивного аспергільозу, фатальної системної грибкової інфекції, різко зросло за останні кілька десятиліть, а кількість загиблих зросла більш ніж на 300%. 1 Інвазивний аспергільоз переважно спричинений Aspergillus fumigatus, хоча інші види Aspergillus, такі як Aspergillus flavus, Aspergillus niger та Aspergillus terreus, також можуть бути задіяні. 2

Інвазивний аспергільоз представляє серйозний ризик для здоров'я пацієнтів з важким ослабленим імунітетом, включаючи хворих з нейтропенією, гематологічними злоякісними захворюваннями чи іншими порушеннями, трансплантаціями (органними та гемопоетичними стовбуровими клітинами) та СНІДом. 3 Особи, які отримують цитотоксичну хіміотерапію або імунодепресанти, однаково вразливі до системних грибкових захворювань. Пацієнти з важкою хронічною обструктивною хворобою легень та критично хворі пацієнти (печінкова недостатність, опікова травма тощо) без вищезазначених факторів ризику часто вразливі до інвазивного аспергільозу. 3

Спори Aspergillus зазвичай потрапляють в нижні дихальні шляхи господаря шляхом вдихання. 3 Інші області, де інфекція може походити, включають пазухи, шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та шкіру. Симптомами зараження є лихоманка, кашель, задишка, виділення мокротиння, біль у грудях та кровохаркання. Інвазивний аспергільоз може поширюватися на інші органи, включаючи мозок, серце та шкіру. 3

Протигрибкова терапія залишається головною основою лікування інвазивного аспергільозу. 2 Агресивне лікування такими засобами є критичним для зняття грибкового тягаря з хазяїна. Рекомендується скасувати нейтропенію та імунодепресію. 2 Залежно від тяжкості інфекції (наприклад, ураження перикарда) можуть знадобитися хірургічні процедури.

Терапевтично важливі протигрибкові засоби

Побачити ТАБЛИЦЯ 1 щодо механізмів цих агентів.

терапія

Полієновий антибіотик (амфотерицин В): Амфотерицин B (AmB) - це полієновий (що містить множинні подвійні зв’язки) макролідний антибіотик, спочатку виділений із виду Streptomyces. 4 Він зв’язується з ергостеролом, компонентом клітинної мембрани гриба. Зв’язування з ергостеролом руйнує цілісність мембрани гриба, що призводить до витоку клітинного вмісту, а потім загибелі клітин. Будучи високо нерозчинним у воді та у своєму первісному складі, АМВ комплексувався з дезоксихолатом. 4

АМВ погано всмоктується всередину і вимагає парентерального введення. 4 Після внутрішньовенного введення препарат вивільняється повільно і сильно зв’язується з білком (> 90%). АМВ значно накопичується в печінці та селезінці, і він присутній у синовіальній, плевральній та очеревинній рідині. Проникнення центральної нервової системи (ЦНС) мінімальне. Період напіввиведення АМБ становить 15 днів і дуже повільно виводиться з нирок.

AmB асоціюється з двома основними несприятливими ефектами: реакціями, пов’язаними з інфузією, та нирковою токсичністю. Інфузійні реакції, спричинені АМВ, включають лихоманку, тремтіння, озноб, гіпотонію та тахіпное. 4 Анальгетики та кортикостероїди використовуються для мінімізації цих симптомів. Індукована АМВ ниркова токсичність характеризується ішемією нирок, гіпокаліємією та канальцевим ацидозом. АМВ також зменшує вироблення еритропоетину (глікопротеїну, який стимулює кістковий мозок до утворення еритроцитів) у нирках. AmB не слід вводити одночасно з іншими нефротоксичними препаратами (аміноглікозидами, нестероїдними протизапальними препаратами). Серйозні неврологічні явища спонукали до розробки ліпідних препаратів AmB. Ліпідними складами, що мінімізують ниркову токсичність АМВ, є колоїдна дисперсія АМВ (ABCD), ліпосомальний АМВ (L-AmB) та ліпідний комплекс AmB (ABLC). 4 Ці рецептури значною мірою замінили AmB.

Азоли (Вориконазол, Позаконазол, Ітраконазол): Хімічно азоли є похідними триазолу. Ці агенти діють, пригнічуючи грибкову стерол-14-альфа-деметилазу, цитохромзалежний фермент, пов'язаний із синтезом ергостеролу. Інгібування цього ферменту дозволяє накопичувати метилстерол, тим самим погіршуючи інші клітинні функції. 4 Грибкові клітини набувають стійкості до азолів шляхом 1) збільшення продукції цільового ферменту, 2) введення мутацій у ген, що кодує стерол-14-альфа-деметилазу, та 3) продукування білків, що витікають з лікарського засобу. Як пояснено нижче, азоли можуть перешкоджати опосередкованому CYP метаболізму інших препаратів, що призводить до взаємодії препаратів та значних AE. 4

Вориконазол призначений для перорального та парентерального введення. Мінімально зв’язаний з білками плазми, він метаболізується в печінці ферментами CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19), а також пригнічує ці ферменти. Вориконазол виводиться нирками. Нестабільні порушення зору (затуманення зору, зміни кольорового зору або яскравості) пов’язані з цим препаратом. 4

Посаконазол призначають перорально у вигляді суспензії. Поглинання його збільшується з їжею. Посаконазол метаболізується шляхом глюкуронізації та виводиться з калом. Препарат пригнічує CYP3A4 і є субстратом P-глікопротеїну (PgP). AE включають головний біль та GI дистрес. 4

Ітраконазол випускається у пероральних та парентеральних складах. Він добре засвоюється всередину в присутності їжі та низького рН і виводиться фекально. Ітраконазол суттєво зв’язується з білками плазми крові та метаболізується CYP3A4. Гідроксиітраконазол є активним метаболітом вихідного препарату. Ітраконазол пригнічує ферменти CYP та PgP, що призводить до токсичності печінки. Препарат має негативну інотропну дію на серце і не повинен застосовуватися пацієнтам із шлуночковою дисфункцією або застійною серцевою недостатністю. 4