Пульсуюча амплітуда лютеїнізуючого гормону та виведення метаболіту прогестерону зменшуються у людей із ожирінням
Акас Джейн, Алекс Дж. Полоцький, Дана Рочестер, Сара Л. Берга, Теммі Лакс, Гохар Цейтліан, Карен Гіббс, Хана Н. Полоцький, Софія Фенг, Барбара Ісаак, Нанетт Санторо, амплітуда пульсуючого лютеїнізуючого гормону та виведення метаболіту прогестерону зменшуються в Жінки з ожирінням, Журнал клінічної ендокринології та метаболізму, том 92, випуск 7, 1 липня 2007 року, сторінки 2468–2473, https://doi.org/10.1210/jc.2006-2274
Анотація
Контекст: Ожиріння у жінок пов’язане з ненормальними менструальними циклами, безпліддям, втратою репродуктивної функції та дефіцитом секреції ЛГ, ФСГ та прогестерону.
Мета та дизайн: Для з’ясування репродуктивних дефектів, пов’язаних з ожирінням, ми відібрали 18 евменорейних (синдром неполікістозних яєчників) середніх показників маси тіла середнього ± sem 48,6 ± 1,4 кг/м 2 з щоденними, першими ранковими скасованими зборами сечі, сім з яких також мали рано фолікулярна фаза 12 годин, кожні 10 хв забір крові для оцінки імпульсів ЛГ. Щоденні гормони порівнювали з 11 еуменорейними контролями нормальної ваги. Для дослідження пульсу ЛГ використовували окрему контрольну групу з 12 еуменорейних жінок із нормальною вагою.
Основні результати: Проводили аналізи ЛГ (сироватки та сечі) та ФСГ, а також метаболітів естрадіолу та прогестерону (кон’югат естрону та глюкуронід прегнандіолу; сеча). Щоденні гормони вимірювались і нормалізувались до 28-денного циклу. Пульсації ЛГ визначали за допомогою двох об’єктивних методів. Групові середні показники порівнювали за допомогою t-тестів.
Результати: Зниження середнього за весь цикл нормалізованого прегнандіолу глюкуроніду спостерігалось у людей із ожирінням (38,2 ± 2,1 мкг/мг креатину) порівняно з жінками з нормальною вагою (181,3 ± 35,1 мкг/мг креатину; Р = 0,002), без суттєвих відмінностей у ЛГ, ФСГ, або кон'югат естрону. Частота імпульсів ЛГ у ранній фолікулярній фазі не відрізнялася від жінок із нормальною вагою, але як амплітуда, так і середній рівень ЛГ різко знизились у жінок із ожирінням (0,8 ± 0,1 та 2,0 ± 0,3 МО/літр) порівняно з контролем (1,6 ± 0,2 та 3,4 ± 0,2 МО/літр; P
У жінок із ЗВИЧАЙНОЮ ВАГОЮ втрата ваги на 10–15% викликає оборотні дефіцити репродуктивної функції, які були добре охарактеризовані (1). Ефекти підвищеної маси тіла на репродуктивну вісь не так добре зрозумілі, проте встановлено зв'язок ожиріння з нижчими гонадотропінами та зниженим рівнем статевих стероїдів (2, 3). Одне велике, недавнє епідеміологічне дослідження, в якому 848 жінок використовували щоденні проби сечі протягом менструального циклу і спостерігали триваліші фолікулярні фази, нижчі показники ЛГ і ФСГ, нижчі метаболіти естрадіолу та нижчі метаболіти прогестерону на 33% при надмірній вазі/ожирінні [індекс маси тіла (ІМТ)> 25 кг/м 2] порівняно з нормальною вагою жінок (4).
Ми припустили, що зниження репродуктивних гормонів у овуляторних жінок, що регулярно їздять на ожирінні, обумовлено недостатністю центрального нервового репродуктивного потягу. Ми вивчали хворі на ожиріння (вихідний ІМТ> 35 кг/м 2) жінок, яким було заплановано проведення баріатричної операції перед втратою ваги, та порівнювали екскрецію гормонів із сечовим гормоном та показники секреції ЛГ у сироватці крові, використовуючи часті забори крові, щоб визначити характеристики секреції ГнРГ. У цьому дослідженні ми порівняли наші висновки у жінок з високим ІМТ із контролем в анамнезі із нормальною вагою.
Пацієнти та методи
Учасники
Дев'ятнадцять учасників були набрані за допомогою групи підтримки хірургії для схуднення в Медичному центрі Монтефіоре та Медичному центрі Бет Ізраїль (Нью-Йорк, Нью-Йорк). Учасники мали вік 35–50 років на момент зарахування та повинні були відповідати таким критеріям: 1) ІМТ не менше 35 кг/м 2; 2) історія регулярних менструацій кожні (q) 25–40 днів; 3) наявність матки і хоча б одного яєчника; 4) відсутність ознак захворювання нирок, печінки або системи, яке може вплинути на вироблення або кліренс гонадотропіну або статевих стероїдів; та 5) відсутність екзогенних гормонів принаймні за 3 місяці до вступу в дослідження. Учасники проходили скринінг з аналізом глюкози, пролактину, ТТГ, вільного Т4, загального Т3, загального Т3, зворотного Т3 та вимірювальної палички сечі натще. Пацієнти з діабетом, алкоголізмом або будь-якими аномаліями скринінгових лабораторних досліджень були виключені. Дієтичні звички реєструвались та періодично переглядались для оцінки споживання їжі. Шість із семи жінок з високим ІМТ (один учасник відмовився), які часто проходили дослідження забору крові, також безпосередньо перед 12-годинним дослідженням проводили трансвагінальне ультразвукове дослідження, щоб виключити наявність полікістозу яєчників. Всі ультразвуки були зроблені одним із співавторів (A.J.) за допомогою спеціальної машини Aloka (Токіо, Японія) в Загальному клінічному дослідницькому центрі.
Елементи управління
Було використано дві контрольні групи жінок з нормальною вагою, еуменорейних. Одинадцять жінок нормальної ваги (ІМТ 21,3 ± 0,4 кг/м 2) жінок у віці 19–38 років (у середньому 31,5 ± 1,5 років), які проходили ті самі методи щоденного збору сечі, дані яких раніше повідомлялись, використовувались як контроль для щоденні дослідження сечі (5, 6). Ці жінки були нормопролактинемічними, не мали системних захворювань і не мали в анамнезі надмірних фізичних навантажень (> 4 год/тиждень). Раніше опубліковані дані про 12 жінок (ІМТ 20,8 ± 0,5 кг/м 2), яким проводили оцінку пульсаційності ЛГ із використанням проби крові протягом 15 хв та аналогічний аналіз, який ми використовували для ЛГ, були надані лабораторією співавторів (SLB, TL ) (7). Ці жінки були у віці 20–33 років (у середньому 24 ± 1,5 року), мали овуляцію прогестероном лютеїнової фази, не мали системних захворювань та не мали в анамнезі надмірних фізичних навантажень. Цей протокол був схвалений внутрішньою комісією з огляду, і всі учасники надали свою поінформовану згоду перед участю.
Протоколи
Базові оцінки проводились до баріатричної хірургії. Першоранкову сечовиділення збирали протягом усього менструального циклу та аналізували на ЛГ, ФСГ, кон’югат естрону (E1c) та глюкуронід прегнандіолу (Pdg). Детальна інформація про процедури збору зразків була опублікована раніше (8). Жінкам було наказано збирати сечу щодня з настанням менструації та продовжувати збір до початку наступної менструації. Підгрупі пацієнтів була проведена рання фолікулярна фаза (цикл d 2–5), q10-хв, часті забори крові для оцінки пульсу ЛГ. Учасники потрапляли до Загального клінічного дослідницького центру, в вену передпліччя вводили внутрішньовенний внутрішньовенний шприц і забирали 2 мл крові кожні 10 хвилин протягом 12 годин з 08:00 до 2000 год. Ізоволюметричну рідину замінили гепаринізованим звичайним сольовим розчином. Процедури були описані раніше (9). Показано, що використання денних 12-годинних частого відбору проб має достатню потужність для виявлення відмінностей у частоті пульсу при обсязі зразків у восьми пацієнтів (10).
Аналіз на гормони
LH і FSH вимірювали за допомогою твердофазного двофазного специфічного фтороімунометричного аналізу (DELFIA; PerkinElmer, Турку, Фінляндія) та перевіряли у нашій лабораторії за допомогою описаних раніше методів (6, 7). Для ЛГ у сечі коефіцієнт варіації між аналізами (CV) та CV у межах аналізу становили відповідно 13,7 та 5,0% та 16,4 та 7,6% для FSH відповідно. E1c та Pdg вимірювали в двох примірниках методом ІФА з використанням антитіл та кон'югатних індикаторів, наданих д-ром Біллом Ласлі (Каліфорнійський університет-Девіс, Девіс, Каліфорнія). CV взаємодії для E1c становив 10,1%, а CV внутрішньопроби - 8,4%. Відповідні CV для Pdg становили 15,0 та 14,0% відповідно. Концентрацію гормону регулювали на гліцерин і нормалізували до рівня креатиніну (11). ЛГ у сироватці крові для частого дослідження проб крові вимірювали з використанням тих самих реагентів, що і аналіз сечі, при цьому показники CV для внутрішнього та внутрішнього дослідження становили 5,5 та 2,3% відповідно.